-糖皮质激素抗炎作用的新机制

下丘脑（室壁覆盖神经、内分泌、细胞因 子受体） 素
刺激信号
促肾上腺皮质释放激
垂体前叶（门脉系统） 肾
促肾上腺皮质激素（ACTH） 上腺皮质 皮质醇的合成与分泌
皮质醇
(cortisol)
90%
入血与肾上腺皮质类固醇连 本身具激素
接球蛋白结合
活性
2型11β -羟基皮质类固醇脱氢酶
1型11-β 羟基皮质类固醇脱氢酶
间接基因调控：
皮质醇—GR复合物
百度文库其它转录因子（如NF-kB） （多发生在皮质醇水平较上述反应元 件需要改变转录更低的水平时）
非基因途径：
糖皮质激素信号
细胞膜携带的受体或第二信号系统
糖皮质类固醇受体基因
（位于染色体5
q31—32上）
有3个转录启动部位（1A、1B、1C） 拼接2—8个外显子 拼接的外显子9有2个同分异构体GRα 、GRβ
糖皮质激素介导
NF—kB拮抗
环氧化酶2表达抑制
炎症抑制
糖皮质激素
短期的血管变化，有 限的免疫抑制——有 益作用
长期的大剂量可造 成很多副作用，如 高血压、骨质疏松， 儿童生长延迟
糖皮质激素的基本应用方法：
1、小剂量长期替代疗法
2、中等剂量中程抗炎治疗 3、大剂量短疗程阻断严重炎症反
应（瀑布效应）
拮抗
NF—kB（阻止其转录活性）
被抑制蛋白为IkB分离于胞浆
TNF—α IL—I 丝裂原病毒 感染其它炎症信号
触发活化
I kB激酶信号分解IkB
NF—kB转录
NF—kB—DNA NF—kB元件
刺激
细 胞 因 子
趋 化 因 子
细 胞 粘 附 分 子
补 体 分 子
环氧化酶2的转录
前列腺素
及 其 受 体 的 转 录
非炎症的疼痛、精神创伤、消耗能量 ↓ 活化 下丘脑-垂体-肾上腺轴
活性↑
活性↓
(Cushing’s syndrome) (Addison ’s syndrome) 免疫抑制 感染敏感性↑ 炎症敏感性↑ 炎症严重性↑
获得性糖皮质激素耐受
（严重类风关)
GRα 表达↓ GRβ 表达↑ MAPKs活化—GR磷酸化
过度或持续炎症引起组织破坏和疾病
（过敏、哮喘、自身免疫病、败血症）
下丘脑—垂体—肾上腺轴 肾上腺糖皮质激素
限制、消除炎症具中心作用
髓质—来自交感神经细胞分化嗜铬细胞—肾上腺素 肾上腺 皮质
球状层——分泌醛固酮 （受肾上腺素-血管紧张素调节） 束状层 分泌皮质醇和少量雄激素、雌 激素、孕激素（受ACTH调节） 网状层
炎症刺激 活化
膜联蛋白-I (Annexin I) (脂皮质素I)
诱生
糖皮质激素
抑制 水解磷酯产生花生四 稀酸及其衍生物（前 列前素、血栓烷、前 列环素、白三烯）
胞浆磷酯酶A2 α cPLA2 α
糖皮质激素
MAPK磷酸酶1 失活
细胞因子 炎症信号激活 细菌病毒感染 丝裂原蛋 白激酶 紫外光
炎症和 诱导 C-Jun同源二聚或 免疫基 C-Jun-Fos异源二聚体 因转录
短效:氢可 可的松 中效:强的松
等效剂量 (mg) 20 25 5
抗炎 效力 1.0 0.8 4.0
钠潴留 2+ 2+ 1+
血清 半衰期(分) 90 30 60
强的松龙
甲基强的松 曲安西龙 长效:地塞米松 倍它米松
5
4 4 0.75 0.75
4.0
5.0 4.0 25 25
1+
0 0 0 0
90
200 >200 200 >300
GRα 由非基因途径活化转录 GRβ 不被活化转录 其在细胞内的相对水平，直接影响其对皮质 醇的敏感性 高水平GRβ ——导致对糖皮激素耐受 TNF-α 和IL-Ⅰ能上调GRβ
进一步形成的同分异构体为： GR-αA、GR-βA； GR-α B、GR-β B 同其生物活性及表达的差异，显示不同 的机能 GR在体内可被细胞周期素依赖激酶 丝裂原活性蛋白激酶（MAPKs） 磷酸化而失去结合功能
活化因子蛋白1反应元件
JUN N端粒酶
DNA
磷酸化转 录因子cJun转录
MAPK磷酸酶Ⅰ
抑制
cPLA2α活性
（经阻滞其由MAPKs和 MAPK交互作用激酶磷酸化）
GR和C-Jun同源二聚体（和C-Jun-
Fos异源二聚体）间的转录干扰
显示来自蛋白间交互作用从而提供
了一种主要的抗炎机制
抑制
皮质醇—GR复合物→ 环氧化酶2
统称肾上腺皮质激素（属类固醇类物质）
肾上腺糖皮质激素的效果 多种信号通路上的糖皮质激素受体（GR） 亲多组织效应
儿童生长延迟 亲多组织 效应必然 引起的副 作用
免疫抑制效应
高血压
伤口修复抑制
骨质疏松
（多来 自长期 应用糖 皮质激 素）
代谢紊乱
糖皮质激素的种类
氢化可提松（皮质醇）：天然（亦可合成）除糖皮 质激素外，有一定盐皮质激素活性，血中维持 4~8h(半衰期1/2h) 可提松（皮质酮）：需转化为氢化可提松才起作用， 转化在肝脏。 强的松（去氢可提松）：合成，抗炎活性强，水纳 潴留作用减弱，经肝转化为氢考发挥作用 强的松龙：抗炎作用为氢考4倍，水盐潴留作用弱， 半衰期长达200分钟，不经肝变化直接发挥作用 地塞米松：作用长于强的松，水纳潴留弱 半衰期长190分钟
皮质酮(cortisone)
糖皮质激素受体(GR)对皮质醇具高亲和力 结合后：促进分子帽分解直接产生细 胞因子（如来自GR的热休克 蛋白），通过3种信号途径在 细胞内启动调节作用
直接基因调控
皮质醇—GR复合物作为同源二聚体—连接到DNA 序列 ↓ 皮质类固醇反应元件 ↓ 抑制或促进协同活化或协同抑制因子蛋白 ↓ 修饰细胞的染色体结构 ↓ 抑制或促进：基本转录机制的组装过程 Ⅱ型RNA多聚酶转录的启动
局部血管扩张
急性血
管效应
血管通透性↑
血浆蛋白外溢
产生经典的
炎症症状
白细胞移动到
炎症组织
rubor 经典的 tumor dolor Feed lack loop
渗入的白细胞活化
→产生更多的 细胞因子 ↓
炎症症状 calor
(functiolease)
激起更强的炎症
反应(Cascades)
限制炎症对机体是有益的