综述(慢性乙型肝炎的免疫治疗)

慢性乙型肝炎抗病毒免疫治疗

何力、杨艳丽、杨建鸿、付臣东、施克雯

（遵义医学院2015级临床医学教改班）

【摘要】乙型肝炎是一种严重危害人类健康的传染病，慢性乙型肝炎已成为全球性的严重卫生问题。至今，尚无特效药用于治疗乙型肝炎携带和乙型肝炎。现有的抗病毒药物虽然可显著抑制HBV复制，却不能完全清除体内的闭合环状DNA，难以持久恢复患者的抗病毒免疫功能，导致HBsAg长期的存在，因此，要实现HBsAg血清的转化，清除患者体内的闭合环状DNA，必须依赖患者特异性抗病毒免疫能力的恢复，本文将对慢性乙型肝炎的免疫治疗的研究与运用进行综述。

【关键词】肝炎乙型慢性肝炎病毒免疫治疗

Chronic hepatitisb antiviral

immunotherapy

He Li, ,Yang Yan-li，Yang Jian-hong, FU Cheng-dong, Shi Ke-wen (Zunyi medical college class of 2015 clinical medical teaching reform class)

【Abstract】Hepatitisb is an infectious disease, serious harm human health of chronic hepatitis b has become a serious global health problem. Carry up to now, there is no specific treatment for hepatitisb and hepatitis b. Existing antiviral drugs can significantly inhibit HBV replication, but not completely eliminate the closed circular DNA in the body, to restore the patient's antiviral immune function, lead to the presence of HBsAg long-term, therefore, in order to realize the conversion of HBsAg in serum, removal of patients with closed circular DNA in the body, must rely on patients with specific antiviral immunity ability recovery, this paper will study of immune therapy of chronic hepatitisb and application were reviewed.

【Key words】Chronic hepatitisb virus hepatitisb immune therapy

病毒性肝炎是由一组肝炎病毒引起的以肝实质细胞变性、坏死为主病变的一种常见传染病。目前已证实引起病毒性肝炎的肝炎病毒有甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型（HCV）、丁型（HDV）、戊型（HEV）以及庚型（HGV）这六种。其中乙型肝炎（HBV）

是威胁人类健康的重大传染性疾病，乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的，世界范围内约有接近三分之一的国家暴露于HBV。其中在我国1~`59岁的一般人群中，乙肝表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%。乙型肝炎是一种小型，包膜，通过与存在这些细胞的表面上的最近鉴定钠牛磺胆c多肽相互作用感染肝DNA病毒[1]，目前用于HBV的抗病毒治疗包括抑制HBV逆转录酶的核苷酸/核苷类似物。抗病毒治疗可以实现对HBV复制的强烈抑制，但是由于感染的肝细胞中cccDNA 的持续性，其不能治愈HBV感染。相反，干扰素（IFN）-α或聚乙二醇化的IFN-α处理可导致病毒清除，但其效力是有限的患者的比例，并伴有全身副作用[2]。因此需要寻找更有效的治疗方案。近来有研究表明，CHB患者运用或者联合免疫调节治疗能够达到良好的效果，乙型肝炎的免疫治疗具有很好的运用前景，尽管现阶段大部分研究内容仍然处于初级阶段，但是这些研究对于CHB的治疗并彻底治愈CHB方面具有显著意义。

一.治疗性疫苗

ＣＨＢ患者免疫功能低下，尤其是特异性Ｔ淋巴细胞反应无能和低下，使得机体对ＨＢＶ呈现免疫耐受而不能产生特异性免疫应答，因此无法有效清除ＨＢＶ［3］。乙型肝炎治疗性疫苗的研制就是在预防性疫苗的基础上，增加 H B V 结构或者非结构蛋白表位，或辅以不同分子佐剂，或改变疫苗形态以获得新型疫苗能够打破ＨＢＶ患者的免疫耐受，诱导强有力的CD4+T细胞应答、中和免疫耐受、激活体液免疫应答，以及刺激直接抵抗一种或者多种HBV抗原的CD4+T 细胞，增强其免疫应答，达到清除病毒，维持控制HBV感染的目的。其中，治疗性疫苗分蛋白疫苗，DNA疫苗以及DC疫苗。

蛋白疫苗是指将HBC重组蛋白制成疫苗，并增强其免疫原性，包括亚单位疫苗、免疫复合物型疫苗、多肽疫苗。目前以HBsAg 和( 或) HBcAg 构成复合组份疫苗为主。亚单位疫苗是基因工程方法生产的重组HBsAg（包括 preS1、preS2、S），主要依据预防性疫苗的常规剂量，通过增加免疫次数，治疗 CHB 患者，具有一定的效果，但其作用只是暂时的。目前此类疫苗主要用于预防。酵母基因工程表达的 HBsAg 加入高效价抗乙肝免疫球蛋白，按一定比例组建免疫复合物型疫苗。免疫复合物型疫苗作为一种新型治疗方法正在临床研究中。根据蛋白抗原通过抗原递呈细胞(antigen-presenting cell，APC)加工处理成表位多肽，与 MHC 分子结合后，被特异性的T细胞识别，激发免疫应答反应的理论制成多肽疫苗，可能仍需优化剂量和免疫策略。

DNA疫苗是一种将HBsAg/HBcAg的DNA 负载于质粒上，接种到患者体内后重新合成抗原，以刺激机体产生特异性抗体的一种类似减毒活疫苗的治疗性疫苗。它可以使体内编码的蛋白质的表达。该DNA疫苗可诱导针对在体内合成的直接引入编码DNA的HBV序列的后抗原的免疫应答。质粒DNA免疫可诱导体液免疫应答和CD8 + CTL应答[4]，DNA 疫苗能够恢复或者激发T淋巴细胞反应。Man－CS－Phe[5]可作为一种很有前途的DNA载体，它对细胞和体液免疫反应都起到重要作用。然而DNA疫苗仅表达HBsAg而不能明显的抑制病毒复制。抗原主要在肌细胞表面表达，但因肌细胞表面缺乏共刺激因子Ｂ7.1与Ｂ7.2，无法刺激足够强的免疫反应，而基因枪的应用可以解决这一问题，但因设备的限制使其无法得到广泛的应用[6]，电击免疫能提高 DNA 疫苗在体内的抗原表达，有效增强特异性 T淋巴细胞反应[7]。

DC 作为抗原递呈细胞负载目的抗原后，过继回输体内可以诱导出特异性 T 淋巴细胞应答[5]，而ＣＨＢ患者外周血中ＤＣ的增殖数量较正常人明显降低。利用CHB患者自体DC 负载 HBcAg 抗原后过继回输体内进行治疗，结果显示[8]，HBeAg阴性患者HBV DNA阴转率为46. 36%，而HBeAg阳性患者只有3．13%。两组患者ALT水平均恢复至正常水平。DC临床实用性还不明确，小规模的临床试验证实，HBsAg 负载的DC疫苗治疗慢性HBV感染者具有较好的安全性，能使部分患者产生抗－HBs，对打破机体的免