化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则刘立群

三．溶出方法的选择
• 第一法（转篮法） • 第二法（桨法） • 第三法（小杯法） • 对于不同药物不同处方的口服固体制剂，
在制订溶出度检查的方法时，应根据具体 情况进行选择，目的是建立一种科学的溶 出度评价方法，既保证溶出结果的准确、 可靠，又对质量不同的制剂具有良好的区 分能力，方法的选择一般可参照下列原则： •
• 注射剂
• 性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度、pH值、不溶性微 粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、 刺激性等
• 滴眼剂
• 溶液型：性状、可见异物、pH值、渗透压、有关物质、 含量
• 混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性 （多剂量产品）、pH值、有关物质、含量
• 软膏剂、乳膏剂、糊剂
质量研究的内容
• 药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研 究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求， 又要有针对性。
• 在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收 载的相应制剂通则规定及制剂特性要求。
• 药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工 艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的 质量要求确定。制剂的研究项目一般亦包括性状、 鉴别、检查和含量测定等几个方面。
二、鉴别
制剂的鉴别 通常采用灵敏度较高、专属性较
强、操作较简便、不受辅料干扰的方法进行鉴别。 鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法， 如化学法和HPLC法等。 制剂的鉴别试验，其方 法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方
法外，还应注意：
1、制剂中均加有辅料， 不宜用物理常数作为鉴别， 也不宜直接采用红外光吸收 光谱作为鉴别；因此，在必 要时应增订能与其同类药或 化学结构近似药物相区别的 鉴别试验，以增强专属性。
2、某些制剂的主药 含量甚微必须采用灵敏 度较高、专属性较强、 操作较简便的方法，如 液相色谱法，气相色谱 法。
3、由于制剂中共存 药物（复方制剂）和辅料 的干扰，应分离除去，常 用的方法是用溶剂将主药 提取后，除去溶剂，残留 物质照原料药项下鉴别 （包括IR法）。
4、可采用与含量测 定方法一致的最大吸收波 长或与对照品相同的保留 时间作为鉴别要求。
• 范围系指能够达到一定的准确度、精密度 和线性，测试方法适用的试样中被分析物 的高低限浓度或量的区间。
• 溶出度范围应为限度的±20％；如规定限 度范围，则应为下限的-20％至上限的+20 ％。
• 对于释放度，如规定限度范围，从1小时后 为20％至24小时后为90％，则验证范围应 为90～110％。
一. 重点用于难溶性药物，一般 指在水中微溶或不溶的药物；对易 溶于水的药物，在质量研究中亦应 考察其溶出度，但溶出度检查不一 定订入质量标准。
二. 用于因制剂处方与生产工艺 造成临床疗效不稳定品种以及治疗 量与中毒量相接近的口服固体制剂 （包括易溶性药物）， 对后一种情 况应控制两点溶出量（第1点不应溶 出过多，如格列齐特片Ⅱ规定在60 分钟与180分钟时的溶出量分别相应 为不得多于标示量的50%和不得少 于标示量的75%）。
• 药物质量标准的建立主要包括以下过程： 确定质量研究的内容、进行方法学研究、 确定质量标准的项目及限度、制订及修订 质量标准。以上过程密切相关，相互支持。
药物制剂的剂型很多，中国药 典2005年版收载的剂型共有24种— —片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊 剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、 糖浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜 剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、 乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂、 搽剂、凝胶剂、透皮贴剂。
转速的选择
• 转速通常为50、75或100转／分。转篮法以 不超过100转／分为宜；桨法以不超过75转 ／分为宜；小杯法以不超过50转/分为宜
• 均采用低速搅拌为宜
溶出介质的选择
• 一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物
采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制 其pH值在规定值的±0.05范围内；溶出介质应尽 量采用水，0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液 （pH 3 – 8），应临用新制并经脱气处理。但由 于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出 介质中，由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小， 可加适量表面活性剂，如吐温- 80，十二烷基硫 酸钠（0.5％以下），或加适量有机溶剂，如异丙 醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有文献 根据依据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物 利用度作参考
化学药物制剂质量研究与 质量标准制定的
一般技术要求及指导原则
黑龙江省药品检验所 刘立群
目的
• 本讲义主要阐述质量研究的基本思路和方 法，旨在指导注册申请人在研制药品时能 够科学、合理地运用已有的化学药物研究 技术指导原则以及质量标准的技术要求， 对具体问题作具体分析，以保证研究的系 统性、科学性；从而保证质量标准的合理、 可行性以及对制剂的质量的可控性。
A片（批号990904）磷酸盐缓冲液（pH 7.6）的溶出均一性数据
取样 2 4 6 10 15 20 30 40
溶出度 时间
（%）（分）
片数
1
28.4 35.0 50.8 63.4 76.4 86.4 93.8 98.5
2
29.4 36.8 51.4 64.6 76.9 88.6 95.4 97.7
药物 制剂 仪器
溶出 介质 溶出取样时间
溶出概况图
溶解度
速释制剂 缓释、控释制剂 迟释制剂
篮法 桨法 其他方法
不同pH的水溶液 不同类型、不同量的表明活性剂 不同种类、不同量的有机溶剂水溶液
单点、两点或多点取样作溶出曲线
中、美、英、日 四国药典收录的溶出度测定法
溶出度标准建立的一般性 指导原则
三.小杯法 用于主药
量小的品种。转速一般为每分 钟25 — 100转，稳速误差不超 过每分钟±1转，溶出介质为 100 — 250ml。
四.流室法 ：模拟人体的循环状态 把制剂置于流动池中，对溶解低而剂量 大的药物，使用转篮法和浆法存在饱和 问题，可采用此法。目前，美国药典、 英国药典均收载作为法定方法。
崩解时限检查时的记述应包括介质、 崩解具体时间。
崩解时限检查法
片剂类型
检查法
时间限度
普通片
崩解时限
15分钟内
含片
崩解时限
30分钟内
舌下片
崩解时限
5分钟内
口腔贴片
释放度
应符合规定
咀嚼片
/
/
分散片
取2片，在20±℃的100ml水中振摇， 应全部崩解并通过2号筛
3分钟内
泡腾片
崩解时限
5分钟内
阴道片
融变时限
方法选择的一般原则
• a．对于非崩解型药物，宜采用转篮法。 • b．对于崩解型药物,在进行转篮法的整个试验过程中，确
保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料 （如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用 桨法。 • c．制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。 • d．对漂浮于液面的制剂，，一般应选用转篮法。如辅料 堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文 中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。 • e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓 度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品 种。
3
27.5 34.9 50.1 62.5 75.9 85.4 93.0 95.0
30分钟内
阴道泡腾片
同泡腾片
5分钟内（发泡量也应符合规定）
速释、缓释或控释片 释放度（第一法）
应符合规定
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肠溶片
崩解时限或释放度（第二法）
应符合规定
结肠定位肠溶片
崩解时限
应符合规定
第二项：溶出度
指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定 溶出介质中溶出的速率和程度。
对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格, 却并不一定 能保证药物快速而完全的溶解出来，也就不能保 证具有可靠的疗效。因此，许多药物要进行溶出 度检查，大大有助于对现代制剂的客观评价和提 高制剂质量，并已逐步取代了常用的崩解时限检 查。
• 在黑龙江省医疗机构制剂（化学药品）质 量标准的技术要求中强调：换发批准文号 的品种达不到本技术要求的，应进行标准 捉高；依据原医疗机构制剂规范（国家以 及地方制剂规范）品种申报时，须对原质 量标准进行必要的提高修订。
第一项：崩解时限
崩解系指固体制剂在检查时限内全部 崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破 碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要 用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊 或胶丸及肠溶制剂的品种。
还应另取2批产品进行批间的溶出 度重现性试验，应提供测定数据和溶出 曲线（见表、图）
应与国外制剂或对照制剂的溶出度 进行对比试验。
• 综上所述，在进行溶出度研究时，不 论主药是否易溶于水或是分散片，在 工艺研究中均应对溶出情况进行考察， 以便改进工艺，主药易溶于水的品种， 如制剂工艺不改变溶解性能，其溶出 度可暂不订入质量标准中。
• 性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、有关物质、含量
• 口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂 • 溶液型：性状、溶液的颜色、澄清度、pH值、有关物质、含量 • 混悬型：性状、沉降体积比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干
混悬剂）、有关物质、含量 • 乳剂型：性状、物理稳定性、有关物质、含量 • 贴剂 • 性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、有关物
质、含量 • 凝胶剂 • 性状、pH值、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量 • 栓剂 • 性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量
一、性状
制剂的性状是考察样品的外形和颜色，片剂如为 包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片 子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等） 也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应 如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内 容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体， 但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液 的颜色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比 色液为基准，浅于1号稀释一倍的为“无色”，介于2号 以下的为“几乎无色”，介于4号以下的为“微黄色”，介 于6号以下的为“淡黄色”，介于8号以下的为“黄色”。
通过上述研究，拟定溶出度方法，并应 进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样 品，作一次试验（6杯6片）记录在规定时间 间隔的溶出量数据列表作图，绘制时间t — 累积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的 溶出度的均一性，应注意在选择不同时间的 溶出量测定时，应尽量选择能真实反映溶出 曲线形状的时间点，即溶出曲线拐点前后几 点，同时溶出量限度考察，应至少达到标示 量的90%以上。对溶出数据进行统计学处理， 要求每个时间点即片与片溶出量之间的RSD 应控制在5%以下为宜。
一.转篮法是各国药典收载的第一 个溶出度试验方法，
优点：对被测药物制剂来说具有 一定固定位置以保证固/液界面的恒定
缺点：释放液通过转篮中时，药 物制剂固/液界面的流率不能保持恒定， 且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会 在网眼上累积而产生阻塞现象。
二.浆法
优点：能使溶出液保持层流状态
缺点：不能把药物制剂固定在一个 适当的位置上，特别是对于那些比重小 的药物制剂，悬浮制剂难控制。
制剂基本评价项目
• 片剂 • 性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或释放度、
含量均匀度（小规格）、有关物质、含量 • 胶囊剂 • 性状、内容物的流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度、
含量均匀度（小规格）、有关物质、含量 • 颗粒剂 • 性状、粒度、流动性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失
重、有关物质、含量
5、对异构体药物 应有专属性强的鉴别试 验。
三、检查
制剂除应符合各自“制剂通则”中的共性 规定外，还应根据产品的特性、工艺及稳定 性考察，增订其他检查项目，例如口服固体 制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含量均 匀度（小剂量）、溶出度、释放度、有关降 解产物等检查，注射剂应制订pH值、颜色、 有关降解产物，注射用粉针剂的干燥失重或 水分、大输液的重金属与不溶性微粒等检查。
溶出量测定方法
• 溶出度测定中溶出量计算，一般尽量 与含量测定方法一致；在制定方法时， 应对对照溶液的制备方法进行验证， 以保证其完全溶解。
方法建立
• 溶出度测定方法的方法学研究，按中国药 典2005年版附录的“药品质量标准分析方法 验证”的要求，对在该测定条件下的线性范 围、溶液的稳定性、回收率、精密度等进 行考察。