亚胺培南治疗神经重症患者的安全性

亚胺培南是治疗重症感染患者的起始经验性治疗药物，且药物导致的 癫痫发作率低 当患者合并CNS疾病(包括脑膜炎)时，虽然患者的癫痫发作率比未合 并CNS疾病的患者高，但直接由药物导致的癫痫发作率低并不高
– 合并CNS疾病的患者，由于潜在的中枢神经系统功能紊乱，本身可能 增加癫痫发作风险
–
因患者肾功能不全或其他因素导致患者亚胺培南给药剂量超出推荐给 药剂量，同样可增加癫痫发作风险
肾功能不全导致的药物积蓄是发生癫痫的主要原因
The safety profile of Imipenenm/Cilastatin: Worldwide clinical experience based on 3470 patients. J Antimicrob Chemother 18(suppl E):193202,1986
肾功能不全患者的癫痫发作与药物不合理应用相关
研究者认为，当患者给药剂量超过推荐剂量时，癫痫发作风险增
加，尤其是肾功能不全患者 研究显示，50%的癫痫发作是由于未根据患者肾功能状态合理调
整给药剂量而导致
Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403–407
250mg 每6h 500mg 每8h 500mg 每6h 750mg 每8h
250mg 每12h
250mg 每8h 250mg 每6h 500mg 每8h 500mg 每6h
250mg 每12h
250mg 每12h 250mg 每12h 500mg 每12h 500mg 每12h
由不太敏感的病 原菌所引起的严 重和/或威胁生命 的感染
自20世纪80年代中期，碳青霉烯开始应用于临床
随着时间的推移，尤其是致病菌对三代头孢菌素耐药率的 增加，碳青霉烯类在抗感染治疗领域的地位日益上升
碳青霉烯对大多数G+菌和G-菌仍保持很强的抗菌活性， 因此在无病原学结果及药敏结果的情况下，临床医生常经 验性使用该类药物治疗重症感染患者
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当患者存在中枢神经系统疾病或其 他增加癫痫发作的风险时，采用亚 胺培南治疗的患者癫痫发作机率是 否增加？
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亚胺培南治疗存在中枢神经系统疾病患者的 癫痫发作率低
• 虽然数据显示，存在中枢神经系统疾病患者的癫痫发作率高于无CNS疾病的患者 • 但所有患者中出现与药物相关或可能与药物相关癫痫发作的患者仅16例(0.9%), 16 例患者其肌酐清除率均下降，且体重较低，年龄较大. • 近70%的癫痫发作与药物无关(36/52)
亚胺培南治疗神经重症监护 患者的安全性
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亚胺培南
• 对于中枢神经系统(CNS)紊乱或损伤重症患者的 院内感染(包括细菌性脑膜炎)常推荐经验性广谱 抗菌治疗 • 亚胺培南抗菌活性强，常用于重症院内感染患者 的经验性治疗；但由于担心增加癫痫发作风险， 使亚胺培南在此类患者中的应用受到限制
• 由于存在中枢神经系统功能紊乱，神经重 症监护患者的癫痫发作风险增加 • 当此类患者合并感染时，应避免使用癫痫 发作风险高的的抗菌药物
亚胺培南治疗神经重症监护患者的安 全性如何？ 亚胺培南能否用于该类患者的治疗？
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为了降低癫痫发作的风险，应根据患者肾功能状态
合理调整亚胺培南给药剂量
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亚胺培南调整用药的关键是根据肌酐清除率给药
泰能®(亚胺培南 /西司他丁钠)说明书<以下用量均为亚胺培南用量>：
• • • 当病人肌酐清除率为6-20ml/min/1.73m2时，使用500mg的剂量， 可能增加引起癫痫发作的危险 若肌酐清除率≤5ml/min/1.73m2时，不应使用泰能静脉滴注，除非 病人在48小时内能进行血液透析 病人在血液透析后应用泰能静脉滴注，并于透析后以每12小时间 隔使用
亚胺培南治疗神经重症监护患者的
安全性综述
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亚胺培南治疗重症感染患者的研究简介
研究 研究设计 N(例) 患者 存在中枢神 经系统或其 他可能导致 癫痫发作疾 病的患者未 纳入研究 存在中枢神 经系统疾病 的患者未纳 入研究 存在中枢神 经系统疾病 的患者未纳 入研究 感染类型 给药剂量
Verwaest C 等
随机、多 中心对照 研究
212
Colardyn F等
开放性、 III期研究 多中心、 开放性研 究
204
下呼吸道感染 腹腔感染 脓毒症 菌血症 复杂尿路感染 皮肤和软组织感染
亚胺培南和美罗 培南的给药剂量 均为1g q8h
同上
Garau J等
152
同上
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亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发作率 与美罗培南相当
亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅0.7%
癫痫发作率
• 一项III期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害(肌酐清除率<51ml/min)和/或老年患者(年龄>65岁) Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403–407
•
如发生病灶震颤、肌阵挛或癫痫时，应作神经病学检查评价；如原 来未进行抗惊厥治疗，应给予治疗(例如：安定)
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肾功能正常和体重≥70kg*成年患者 亚胺培南常规给药剂量
感染程度 轻度# 中度 严重的敏感细菌感染 亚胺培南给药剂量 250mg 500mg 1000mg 500mg 1000mg 1000mg 给药间隔时间 6h 8h 12h 6h 8h 6h 每日总剂量 1.0g 1.5g 2.0g 2.0g 3.0g 4.0g
*对体重<70kg的患者，给药剂量须进一步按比例降低
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结论
亚胺培南治疗存在中枢神经系统紊乱或损伤重症患者的癫 痫发作率低，且与美罗培南相当 为了减少癫痫发作，应合理给药并密切监测，尤其是老年、 肾功能不全及低体重的患者
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• 以上研究显示亚胺培南治疗重症感染患者 的不良事件发生率(包括癫痫发作风险)与 美罗培南相当，两者癫痫发生率低，且部 分癫痫发作与药物无关 • 但以上研究的患者不包含存在中枢神经系 统疾病或其他增加癫痫发作风险的患者。
为了正确评估全身感染或脑 膜炎神经重症监护患者，接 受亚胺培南治疗后由药物导 致的癫痫发作风险，指导临 床用药， Hoffman J等对相 关研究进行了回顾与综述
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亚胺培南抗菌活性强，可用于重症感染患者的 经验性治疗
小结
亚胺培南抗菌活性强，可用于重症感染患者的经验性治疗 亚胺培南治疗重症感染患者(下呼吸道感染、腹腔感染、脓毒症、菌血症、 复杂尿路感染、皮肤和软组织感染）的癫痫发作率低 当患者合并CNS疾病(包括脑膜炎)时，虽然患者的癫痫发作率比未合并 CNS疾病的患者高，但直接由药物导致的癫痫发作率低并不高；合并CNS 疾病的患者，由中枢神经系统功能紊乱或不合理用药可增加癫痫发作风险 亚胺培南治疗存在中枢神经系统紊乱或损伤重症患者的癫痫发作率与美罗 培南相当 为了减少癫痫发作，应合理给药并密切监测，尤其是老年、肾功能不全及 低体重的患者
药物不合理应用增加患者癫痫发作风险
研究 研究设计 N(例) 患者 给药剂量 癫痫发作率
Pestotnik SL等
回顾性观 察研究
1951
Fra Baidu bibliotek
70%的患者肾功能 异常，6%的患者存 在CNS疾病、0.6% 存在癫痫发作史
——
0.2%(4例)患者出现 癫痫发作，4例患者 的给药剂量都超过 了该患者肾功能状 态下应给予的给药 剂量
癫痫发作率
N=1754
52/1754
13/1507
39/247
• 一项III期临床研究，91%纳入研究的患者为中重度感染患者；且大部分患者存在中枢神经系统疾病(卒中、脑肿瘤、 癫痫发作史、头部创伤)、肾功能衰竭，患者均采用亚胺培南2g/天治疗 Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403–407
亚胺培南治疗重症感染患者的癫痫发作率低
研究 不良事件发生率 药物相关性不良事件发生率 亚胺培南组：2.9%(3/105) 美罗培南组:3.7%(4/107) 药物相关性不良事件发生率 亚胺培南组：10%(12例) 美罗培南组:9%(10例) 药物相关性不良事件发生率 亚胺培南组：15%(11例) 美罗培南组:17%(13例) 癫痫发作率 亚胺培南组患者有1例患者报道癫痫发作， 可能与药物相关
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中枢神经系统疾病增加患者癫痫发作风险
癫痫发作的患者中，存在CNS疾病的患者比例远高于无癫痫发作的患者
N=1754 存在CNS疾病的患者比例
39/52
208/1702
• 一项III期临床研究，91%纳入研究的患者为中重度感染患者；且大部分患者存在中枢神经系统疾病(卒中、脑肿瘤、 癫痫发作史、头部创伤)、肾功能衰竭，患者均采用亚胺培南2g/天治疗 Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403–407
Verwaest C 等
Colardyn F等
未出现癫痫发作的报道 亚胺培南组：共2例；1例患者癫痫发作 与脑出血同时发生，1例患者在治疗完成 后72h癫痫发作 美罗培南组：共2例；1例患者癫痫发作 后心跳鄹停，1例患者癫痫发作可能与使 用氟马西尼相关
Garau J等
亚胺培南治疗重症感染患者的安全性好，癫痫发作率低， 且部分癫痫发作与药物无关
肾功能损害和体重≥70kg *成年患者 亚胺培南常规给药剂量
感染程度
肾功能正常患 者对用的每日 总剂量 肾功能损害患者剂量调整 肌酐清除率ml/min/1.73m2 41-70 21-40 6-20
轻度
中度 中度或严重的敏 感细菌感染
1.0g
1.5g 2.0g 3.0g 4.0g
250mg 每8h
由不太敏感的病原菌所 引起的严重和/或威胁生 命的感染
*对体重<70kg的患者，给药剂量须进一步按比例降低
#常用于免疫力低下的移植病人、肿瘤化疗病人以及年老体衰病人的轻度感染。由于本品有高度的抗菌作用，推荐的每天最
高总剂量不超过每天50毫克/千克体重或每天4克，并择较低剂量使用。然而，在治疗肾功能正常的囊性纤维化病人情况下， 本品的剂量可用至每天 90毫克/千克体重，分次给药，但每天不超过 4克 泰能®说明书