自噬研究的相关知识ppt课件

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① 自噬的诱导 ②自噬体的成核 和延伸 ③ 自噬溶酶体 的形成 ④内容物的降解
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自噬的调节
1、mTOR活性调节 2、胰岛素（激活mtor；抑制FoxO3）
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自噬调控的中心分子TOR(target of rapamycin)
雷帕霉素作用的靶位点( T aget of rapamycin, TOR ) 是氨 基酸、A T P和激素的感受器, 它 在调节细胞生长和自噬的发生过 程有重要作用。
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基础自噬和诱导Baidu Nhomakorabea噬
基础自噬：是一种在大多数细胞中持续发生而水平相 对较低的细胞自噬过程, 对细胞内物质的更新及细胞内 环境稳态的维持具有不可或缺的作用。
诱导自噬：是细胞应对外界刺激的一种保护反应。缺 少营养物质或能量、受到氧胁迫等情况下, 细胞的自噬 水平在短时间内剧烈升高的细胞自噬过程。
如哺乳动物出生后初期, 由于母体不再提供营养来源, 幼体的细 胞自噬非常活跃, 这为维持其生命活动起了非常重要的作用。
当营养足够时, 哺乳动物雷帕霉 素靶蛋白复合物1( mTORC1)与 Atg1/ULK1 复合物与结合,通过磷酸 化Atg1/ULK1 和ATG13 从而抑制自 噬的起始从而抑制自噬。
在饥饿的条件下, mTORC1 从 Atg1/ULK1 复合物上分离, 从而诱导 自噬体的成核(Nucleation)和延伸 (Elongation)。
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AMPK(AMP-activated protein kinase)
AMPK是细胞中感受能量状态调节代谢的一个蛋白激酶, 在自噬 发生的调控中也发挥着重要的作用。低ATP水平状态下(如饥饿或 缺氧)AMPK能感受AMP的水平变化而激活, 从而磷酸化结节性硬化 复合体TSC2(tuberous sclerosis protein) 加强TSC1/2对Rheb的 抑制, 最终使mTOR的活性被抑制, 诱导细胞发生自噬。
mTORC1失活 ULK1 去磷酸化 自噬激活
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induction
Atg7 -Atg3-
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第二步：自噬体的成核，细胞在接受自噬诱导信号后，在胞 浆中形成一个小的膜样结构:分离膜(isolation membrane， IM)，然后不断向两边延伸，成扁平状，被称为前自噬体(preautophagosome PAS) ，是自噬发生的标志之一。需要Atg6 （Beclin1）-ClassⅢ PI3K 复合体以及Atg12-Atg5-Atg16L 复合体.
Atg7 -Atg3-
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第三步：自噬体与溶酶体的融合，被运送到溶酶体，两者的 生物膜融合，变成一个自噬溶酶体(atuolysosome)。 形态特点：多呈圆形或椭圆形。由于自噬体内膜很快被降解，
在透射电镜下自噬溶酶体常不易与其他形式的溶酶体区别。
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第四步：自噬溶酶体内的酸性水解酶降解囊泡中的内容物， 成为降解性自噬体(degradative autophagic vacuole)。
形态特点：自噬前体多呈新月形或半环形，为游离双层膜结 构，两层膜之间有腔。随着自噬前体增大和包裹内容物，内 腔变得不明显。多种ATG 蛋白参与自噬前体的组装。
组分来源：来源于独立形成的特殊膜结构或线粒体、内质 网或高尔基复合体等膜结构。
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induction
Atg7 -Atg3-
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第二步：自噬体膜的延伸，自噬前体在两个类泛素系统作用 下，包括Atg12-Atg5-Atg16L复合体和LC3(Atg8) 作用下， LC3不断接受PE，扩展膜的长度，成为成熟的闭合自噬泡。 形态特点：自噬前体由半月形，不断延伸成闭合的完整的双 层膜结构的圆形自噬泡，内容物为不断捕获的待降解的衰老 的蛋白、细胞器、蛋白聚集体。
3、分子伴侣介导的细胞自噬(chaperone mediated autophagy，CMA)，是指由分子伴侣将靶蛋白转送至溶 酶体内的自噬行为。这只见于哺乳类动物细胞。
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Autophagy
Control Starvation
Autophagy is a cellular degradation system in which cytoplasmic components, including organelles, long-life protein are sequestered by double-membrane structures called autophagosomes and the sequestered materials are degraded by lysosomal hydrolases
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自噬进程
1、自噬的诱导激活 2、自噬体的成核和延伸 3、自噬体与溶酶体融合 4、内容物降解
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第一步：自噬的诱导 一系列自噬相关基因（autophagy-related gene，
Atg）组成的复合体参与调控自噬体的形成。主要是 Atg1/ULK1 复合体，包括Atg1、Atg13、Atg17, mTORC1 磷酸化Atg1/ULK1和Atg13抑制自噬的起始。
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细胞自噬的分类
——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同 1、巨型细胞自噬 (macroautophagy)，又称为大自噬， 是指细胞内新生的球状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞 器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。
2、微型细胞自噬 (microautophagy)，又称为小自噬， 是指通过溶酶体膜的内陷、突起和/或分隔，直接吞 入细胞浆的自噬行为。
TOR(target of rapamycin) 能感受细胞的多种变化信号, 加强 或降低自噬的发生水平。细胞内 ATP水平、缺氧等细胞信号都可 直接或间接通过TOR将其整合, 从而改变细胞的自噬发生, 应对不 同的外界环境刺激。
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Atg1/ULK1蛋白激酶复合体
Atg1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 哺乳动物中同源蛋白ULK1, ULK1以复合 物的形式存在, 除了ULK1本身, 还包括 mAtg13、FIP200(一种与黏着斑激酶FAK 相互作用的蛋白)和Atg101。
二、自噬溶酶体系统
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什么是自噬？
自噬（autophagy）性细胞死亡, 是凋亡和坏死
之外的第三种程序性细胞死亡方式.
自噬是真核生物进化过程中高度保守一类 降解途径，通过形成双层膜的自噬体，将蛋 白质等生物大分子或细胞器（线粒体等）回 收至溶酶体将其降解为氨基酸、单糖等小分 子，实现循环再利用。
自噬体的半衰期 8 min左右，是细胞对于环 境变化的有效反应。