lncRNA作为抗肿瘤药物新靶点的机制及其研究进展
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Ｈａｎ等 对 ［１５］ ３６位 膀 胱 尿 路 上皮 癌 患 者 实 行 局 部 或 全 部 膀胱切除术，提取 其 ＲＮＡ，实 时 荧 光 定 量 ＰＣＲ 结 果 显 示，膀 胱尿路上皮 癌 中ｌｎｃＲＮＡ ＭＡＬＡＴ１ 上 调。 膀 胱 尿 路 上 皮 癌 Ｔ２４和５６３７细胞 经 ＭＡＬＡＴ１ｓｉＲＮＡ（２０ｎｍｏｌ·Ｌ－１）转 染 后 达到 ＭＡＬＡＴ１沉默效 果，ＭＴＴ 实 验 显 示，Ｔ２４ 和 ５６３７ 细 胞 增殖 受 到 抑 制，ＦＣＭ 和 ＥＬＩＳＡ 实 验 表 明，ＭＡＬＡＴ１ 沉 默 细 胞发生凋亡。 说 明 ＭＡＬＡＴ１ 诱 导 肿 瘤 细 胞 增 殖 ，是 肿 瘤 发 生和发展的诱因之一。 １．２ ｌｎｃＲＮＡ 与 肿 瘤 转 移 Ｇｕｐｔａ 等 研 ［１２］ 究 发 现 ，ｌｎｃＲＮＡ ＨＯＴＡＩＲ 在乳腺 癌 原 发 灶 和 转 移 灶 中 的 表 达 均 升 高 ，定 量 ＰＣＲ 检 测 结 果 显 示，转 移 灶 中 ＨＯＴＡＩＲ 的 表 达 水 平 高 出 正 常上皮组织含量的 ２００～２ ０００ 倍 ，说 明 ＨＯＴＡＩＲ 与 肿 瘤 转 移 密 切 相 关，可 作 为 乳 腺 癌 转 移 和 死 亡 的 重 要 预 测 指 标 。 Ｋａｉｔａｎ等 发 ［１６］ 现在黑 色 素 瘤 中 表 达 上 调 的ｌｎｃＲＮＡ ＳＰＲＹ４－ ＩＴ１能诱导神经母 细 胞 瘤 的 局 部 转 移、远 处 转 移 和 淋 巴 结 转 移，这些效应 可 能 与 ＳＰＲＹ４－ＩＴ１ 参 与 ＭＡＰＫ 信 号 通 路 密 切 相关。电脑模拟通路图显示，ＳＰＲＹ４－ＩＴ１可作用于 ＭＡＰＫ 信 号 通 路 中 的 多 个 分 子 （Ｒａｆ１、Ｂ－Ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＴＥＳＫ１、
长链非编码 ＲＮＡ ｎｃＲＡＮ 沉 默 能 够 提 高 ５６３７ 膀 胱 癌 细 胞的化 疗 敏 感 性 。Ｚｈｕ 等［７］通 过 短 发 夹 ＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ，ｓｈＲＮＡ）对 ｎｃＲＡＮ 沉默，检测 其 对 ５６３７ 膀 胱 癌 细 胞 耐 药性的影响。３０μＬ 顺铂或 １μＬ 甲 烯 土 霉 素 能 诱 导 ５６３７ 癌 细 胞的中等程度凋亡，通过ｓｈｎｃＲＡＮ 切断 ｎｃＲＡＮ 表达，再用 顺铂或甲烯土霉素对 ｎｃＲＡＮ 沉默模 型 作 用 ４８ｈ后，ＴＵＮＥＬ 实验检测凋亡诱 导 作 用，与 ｓｈｃｏｎｔｒｏｌ组 进 行 比 较 发 现，ｓｈｎｃ－ ＲＡＮ 组显著提高顺铂或甲烯土 霉 素 对 ５６３７ 癌 细 胞 的 凋 亡 诱 导作用，说明 ｎｃＲＡＮ 沉 默 能 够 提 高 ５６３７ 癌 细 胞 的 化 疗 敏 感 性。
ｈｔｔｐ：／／ＸＢＹＺ．ｃｂｐｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ
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西 北 药 学 杂 志 ２０１４ 年 ３ 月 第 ２９ 卷 第 ２ 期
ＭＡＲＫＫ 和 ＭＡＲＫ２等），从而达到诱导肿瘤细胞增殖和转移 的效应。
Ｙｉｎｇ［１７］等研究发现 ，ｌｎｃＲＮＡ ＭＡＬＡＴ１表达 升 高 能 够 诱 导膀胱癌的转移，下 调 ＭＡＬＡＴ１ 的 表 达 水 平 导 致 上 皮－间 质 转 移 （ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）相 关 因 子 ＺＥＢ１、ＺＥＢ２和 Ｓｌｕｇ水平的下降。免 疫 染 色 分 析 显 示，ＭＡＬ－ ＡＴ１－ｓｉＲＮＡ 处理后 的 Ｔ２４ 细 胞 中β－ｃａｔｅｎｉｎ 的 核 累 积 减 少， Ｔ２４细胞经 Ｗｎｔ信 号 通 路 受 体 ＴＯＰＦｌａｓｈ 及 ＭＡＬＡＴ１－ｓｉＲ－ ＮＡ 转 染 后 再 经 Ｗｎｔ３ａ 处 理，受 ＭＡＬＡＴ１－ｓｉＲＮＡ 的 作 用， ＴＯＰＦｌａｓｈ 的 活 性 显 著 降 低，证 明 了 ＭＡＬＡＴ－１ 通 过 激 活 Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ信 号 通 路 促 使 膀 胱 癌 细 胞 发 生 上 皮 －间 质 转 移 。 １．３ ｌｎｃＲＮＡ 与肿瘤耐药 一 些 长 链 非 编 码 ＲＮＡ 在 肿 瘤 耐 药细胞中高表达，如 ＣＵＤＲ 在耐多 柔 比 星 的 鳞 状 癌 细 胞 亚 群 Ａ４３１和 Ａ１０Ａ 中高表达，其也对药物诱导 的 细 胞 凋 亡 具 有 耐 受性。Ｔｓａｎｇ等通 过 对 Ａ４３１ 细 胞 转 染 ＣＵＤＲ 基 因，发 现 其 能下调ｃａｓｐａｓｅ－３通路，揭示 了 ＣＵＤＲ 可 能 通 过 依 赖 ｃａｓｐａｓｅ－ ３通 路 的 方 式 调 控 肿 瘤 细 胞 耐 药 性 。 ［１８］
长链非编码 ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）是 指 转 录 本 长 度 大 于 ２００ｎｔ （ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）且 不 翻 译 成 蛋 白 质 的 功 能 性 ＲＮＡ 分 子［１－２］，由 Ｏｋａｚａｋｉ等［３］首次从小 鼠 的 ＤＮＡ 转 录 产 物 中 发 现 。 近 年 来， 随着高通量测序和基 因 芯 片 技 术 的 发 展，越 来 越 多 的 长 链 非 编码 ＲＮＡ 被鉴定出来，如 ＨＯＴＡＩＲ、ＭＡＬＡＴ－１、ＡＮＲＩＬ、ｎｃ－ ＲＡＮ 等 。 ［４－７］ 剂 量 补 偿 、基 因 印 记 及 同 源 性 基 因 表 达 研 究 表 明，独立的ｌｎｃＲＮＡ 可作为 ＤＮＡ 和特定染色质修饰活 动 的 中 间调节者。ｌｎｃＲＮＡ 能够影 响 特 定 基 因 座 编 码 的 靶 蛋 白 的 表 达［８］，调 节 蛋 白 结 合 因 子 的 活 性［９］，引 导 染 色 质 修 饰 复 合 物 的 定 位 以 发 挥 其 作 用［１０］，并 且 能 够 通 过 转 录 后 加 工 产 生 大 量 具 有５′帽 子结构的小 ＲＮＡ［１１］。近年 来 研 究 表 明 ，ｌｎｃＲＮＡ 与 许 多癌症的发生和发 展 密 切 相 关 ，如 膀 胱 癌［７］、乳 腺 癌、肝 癌 和 前 列 腺 癌 等 。 ［１２－１４］
关 键 词 ：ｌｎｃＲＮＡ；抗 肿 瘤 ；药 物 靶 点 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－２４０７．２０１４．０２．０３７ 中 图 分 类 号 ：Ｒ９７９．１ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００４－２４０７（２０１４）０２－０２１５－０５
Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｌｎｃＲＮＡ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ
传统的药物发现 大 多 以 蛋 白 质 为 靶 点，以 发 现 能 够 调 控 基因编码蛋 白 产 物 的 化 合 物 为 主 流 方 向。 然 而，近 年 来 以 ＲＮＡ 为靶点的药物研究新方向已得到 越 来 越 多 的 重 视，通 过 设计小分子药物、反义寡核苷酸、核 糖 酶 等 方 法 作 用 于 ＲＮＡ， 这应当是未来药物研发的 新 方 向。以ｌｎｃＲＮＡ 为 靶 点 设 计 新 型抗肿瘤药物可以在 转 录 初 始 阶 段 调 控 相 关 基 因 表 达，缩 减 能量和资源，更 加 有 效 地 发 挥 药 效。ｌｎｃＲＮＡ 虽 不 编 码 蛋 白 质 ，但 却 对 蛋 白 表 达 具 有 决 定 性 的 调 控 作 用 。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｌｎｃＲＮＡ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ ｒｅｖｅａｌ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｎｃＲＮＡ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｒｅｃｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ ａｎｄ Ｃｏｎｃｌｕ－ ｓｉｏｎ ＬｎｃＲＮＡ ｐｌａｙｓ ａ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｃａｎｃｅｒｓ′ｏｎｓｅｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ＬｎｃＲＮＡ ｉｓ ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｎｅｗ ｔｒｅｎｄ ｆｏｒ ｄｅｖｅｌｏ－ ｐｉｎｇ ｌｎｃＲＮＡ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｌｎｃＲＮＡ；ａｎｔｉｔｕｍｏｒ；ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ
Ｙａｎｇ等 发 ［１３］ 现，４ 种 肝 癌 细 胞 株 （ＳＭＭＣ－７７２１、ＨｅｐＧ２、 Ｂｅ１－７４０２和 ＨＣＣＬＭ３）中的ｌｎｃＲＮＡ ＨＯＴＡＩＲ 较癌旁正常组 织细胞表达 升 高，通 过 ｓｉＲＮＡ 下 调 ＨＯＴＡＩＲ 的 表 达 水 平 可 显著提高 ＨｅｐＧ２细胞对化疗药物顺铂和多柔比星的 敏 感 性， 可见 ＨＯＴＡＩＲ 与 肿 瘤 耐 药 密 切 相 关。ｌｎｃＲＮＡ 为 解 决 肿 瘤 耐药难题提供了新的研究方向。
基 金 项 目Leabharlann Baidu：上 海 市 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （编 号 ： １２ＺＲ１４３７７００）
作 者 简 介 ：刘 雯 清 ，女 ，硕 士 研 究 生 ＊ 通信作者：曹永兵，男，教授，硕士生导师
姜 远 英 ，男 ，教 授 ，博 士 生 导 师
１ ｌｎｃＲＮＡ 在肿瘤发生和发展中的多重调节作用 １．１ ｌｎｃＲＮＡ 与肿瘤细胞增殖 ｎｃＲＡＮ 是 一 种 新 发 现 的ｌｎ－ ｃＲＮＡ，分 为 长 链 （２１８６ｂｐ）和 短 链 （２０８７ｂｐ）两 种 形 式。Ｚｈｕ 等［７］研究 ｎｃＲＡＮ 与 膀 胱 癌 发 生、发 展 的 关 系 ，ＲＴ－ＰＣＲ 结 果 表明，膀胱癌 组 织 较 正 常 组 织 ｎｃＲＡＮ 表 达 升 高。ｎｃＲＡＮ 在 浸润 癌 细 胞 （５６３７、Ｔ２４、Ｊ８２）中 的 表 达 高 于 浅 表 癌 细 胞 （ＲＴ４），ＲＴ４细 胞 中 ｎｃＲＡＮ 的 过 表 达 能 显 著 增 加 癌 细 胞 增 殖 、转 移 和 浸 润 。
西 北 药 学 杂 志 ２０１４ 年 ３ 月 第 ２９ 卷 第 ２ 期
２１５
·综述·
ｌｎｃＲＮＡ 作为抗肿瘤药物新靶点的机制及其研究进展
刘雯清１，曹 阳１，程 滨２，唐 淑 兰３，姜 远 英１，４＊ ，曹 永 兵１，４＊ （１．福 建 中 医 药 大 学 药 学 院 ，福 州 ３５０１０８；２．第 二 军 医 大
学科研部，上海 ２００４３３；３．甘肃省临夏州人民医院住院部药房，临夏州 ７３１１００；４．第二军医大学药学院 新 药 研 究 中 心，上 海 ２００４３３）
摘要：目的 综述ｌｎｃＲＮＡ 作为抗肿瘤药物新靶点的机制及其研 究 进 展，揭 示 其 研 究 趋 势 及 方 向。 方 法 查 阅 近 年 来 国 内 外 相 关文献，进行分析总结。结果与结论 ｌｎｃＲＮＡ 在肿瘤发生和发展中具有多重调节作用，以ｌｎｃＲＮＡ 为靶点开发抗肿瘤新药 必 将 成为未来抗肿瘤药物研发的新趋势。
ＬＩＵ Ｗｅｎｑｉｎｇ１，ＣＡＯ Ｙａｎｇ１，ＣＨＥＮＧ Ｂｉｎ２，ＴＡＮＧ Ｓｈｕｌａｎ３，ＪＩＡＮＧ Ｙｕａｎｙｉｎｇ１，４＊ ，ＣＡＯ Ｙｏｎｇｂｉｎｇ １，４ ＊ （１．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｆｕｊｉａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｆｕｚｈｏｕ ３５０１０８，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００４３３，Ｃｈｉｎａ；３．Ｐｈａｒｍａｃｙ ｏｆ Ｉｎｐａｔｉｅｎｔ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｌｉｎｘｉａｚｈｏｕ Ｐｅｏｐｌｅ′ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｇａｎｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｌｉｎ－ ｘｉａｚｈｏｕ ７３１１００，Ｃｈｉｎａ；４．Ｒ＆Ｄ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ，Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００４３３，Ｃｈｉｎａ）
长链非编码 ＲＮＡ ｎｃＲＡＮ 沉 默 能 够 提 高 ５６３７ 膀 胱 癌 细 胞的化 疗 敏 感 性 。Ｚｈｕ 等［７］通 过 短 发 夹 ＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ，ｓｈＲＮＡ）对 ｎｃＲＡＮ 沉默，检测 其 对 ５６３７ 膀 胱 癌 细 胞 耐 药性的影响。３０μＬ 顺铂或 １μＬ 甲 烯 土 霉 素 能 诱 导 ５６３７ 癌 细 胞的中等程度凋亡，通过ｓｈｎｃＲＡＮ 切断 ｎｃＲＡＮ 表达，再用 顺铂或甲烯土霉素对 ｎｃＲＡＮ 沉默模 型 作 用 ４８ｈ后，ＴＵＮＥＬ 实验检测凋亡诱 导 作 用，与 ｓｈｃｏｎｔｒｏｌ组 进 行 比 较 发 现，ｓｈｎｃ－ ＲＡＮ 组显著提高顺铂或甲烯土 霉 素 对 ５６３７ 癌 细 胞 的 凋 亡 诱 导作用，说明 ｎｃＲＡＮ 沉 默 能 够 提 高 ５６３７ 癌 细 胞 的 化 疗 敏 感 性。
ｈｔｔｐ：／／ＸＢＹＺ．ｃｂｐｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ
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西 北 药 学 杂 志 ２０１４ 年 ３ 月 第 ２９ 卷 第 ２ 期
ＭＡＲＫＫ 和 ＭＡＲＫ２等），从而达到诱导肿瘤细胞增殖和转移 的效应。
Ｙｉｎｇ［１７］等研究发现 ，ｌｎｃＲＮＡ ＭＡＬＡＴ１表达 升 高 能 够 诱 导膀胱癌的转移，下 调 ＭＡＬＡＴ１ 的 表 达 水 平 导 致 上 皮－间 质 转 移 （ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）相 关 因 子 ＺＥＢ１、ＺＥＢ２和 Ｓｌｕｇ水平的下降。免 疫 染 色 分 析 显 示，ＭＡＬ－ ＡＴ１－ｓｉＲＮＡ 处理后 的 Ｔ２４ 细 胞 中β－ｃａｔｅｎｉｎ 的 核 累 积 减 少， Ｔ２４细胞经 Ｗｎｔ信 号 通 路 受 体 ＴＯＰＦｌａｓｈ 及 ＭＡＬＡＴ１－ｓｉＲ－ ＮＡ 转 染 后 再 经 Ｗｎｔ３ａ 处 理，受 ＭＡＬＡＴ１－ｓｉＲＮＡ 的 作 用， ＴＯＰＦｌａｓｈ 的 活 性 显 著 降 低，证 明 了 ＭＡＬＡＴ－１ 通 过 激 活 Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ信 号 通 路 促 使 膀 胱 癌 细 胞 发 生 上 皮 －间 质 转 移 。 １．３ ｌｎｃＲＮＡ 与肿瘤耐药 一 些 长 链 非 编 码 ＲＮＡ 在 肿 瘤 耐 药细胞中高表达，如 ＣＵＤＲ 在耐多 柔 比 星 的 鳞 状 癌 细 胞 亚 群 Ａ４３１和 Ａ１０Ａ 中高表达，其也对药物诱导 的 细 胞 凋 亡 具 有 耐 受性。Ｔｓａｎｇ等通 过 对 Ａ４３１ 细 胞 转 染 ＣＵＤＲ 基 因，发 现 其 能下调ｃａｓｐａｓｅ－３通路，揭示 了 ＣＵＤＲ 可 能 通 过 依 赖 ｃａｓｐａｓｅ－ ３通 路 的 方 式 调 控 肿 瘤 细 胞 耐 药 性 。 ［１８］
长链非编码 ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）是 指 转 录 本 长 度 大 于 ２００ｎｔ （ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）且 不 翻 译 成 蛋 白 质 的 功 能 性 ＲＮＡ 分 子［１－２］，由 Ｏｋａｚａｋｉ等［３］首次从小 鼠 的 ＤＮＡ 转 录 产 物 中 发 现 。 近 年 来， 随着高通量测序和基 因 芯 片 技 术 的 发 展，越 来 越 多 的 长 链 非 编码 ＲＮＡ 被鉴定出来，如 ＨＯＴＡＩＲ、ＭＡＬＡＴ－１、ＡＮＲＩＬ、ｎｃ－ ＲＡＮ 等 。 ［４－７］ 剂 量 补 偿 、基 因 印 记 及 同 源 性 基 因 表 达 研 究 表 明，独立的ｌｎｃＲＮＡ 可作为 ＤＮＡ 和特定染色质修饰活 动 的 中 间调节者。ｌｎｃＲＮＡ 能够影 响 特 定 基 因 座 编 码 的 靶 蛋 白 的 表 达［８］，调 节 蛋 白 结 合 因 子 的 活 性［９］，引 导 染 色 质 修 饰 复 合 物 的 定 位 以 发 挥 其 作 用［１０］，并 且 能 够 通 过 转 录 后 加 工 产 生 大 量 具 有５′帽 子结构的小 ＲＮＡ［１１］。近年 来 研 究 表 明 ，ｌｎｃＲＮＡ 与 许 多癌症的发生和发 展 密 切 相 关 ，如 膀 胱 癌［７］、乳 腺 癌、肝 癌 和 前 列 腺 癌 等 。 ［１２－１４］
关 键 词 ：ｌｎｃＲＮＡ；抗 肿 瘤 ；药 物 靶 点 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－２４０７．２０１４．０２．０３７ 中 图 分 类 号 ：Ｒ９７９．１ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００４－２４０７（２０１４）０２－０２１５－０５
Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｌｎｃＲＮＡ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ
传统的药物发现 大 多 以 蛋 白 质 为 靶 点，以 发 现 能 够 调 控 基因编码蛋 白 产 物 的 化 合 物 为 主 流 方 向。 然 而，近 年 来 以 ＲＮＡ 为靶点的药物研究新方向已得到 越 来 越 多 的 重 视，通 过 设计小分子药物、反义寡核苷酸、核 糖 酶 等 方 法 作 用 于 ＲＮＡ， 这应当是未来药物研发的 新 方 向。以ｌｎｃＲＮＡ 为 靶 点 设 计 新 型抗肿瘤药物可以在 转 录 初 始 阶 段 调 控 相 关 基 因 表 达，缩 减 能量和资源，更 加 有 效 地 发 挥 药 效。ｌｎｃＲＮＡ 虽 不 编 码 蛋 白 质 ，但 却 对 蛋 白 表 达 具 有 决 定 性 的 调 控 作 用 。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｌｎｃＲＮＡ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ ｒｅｖｅａｌ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｎｃＲＮＡ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｒｅｃｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ ａｎｄ Ｃｏｎｃｌｕ－ ｓｉｏｎ ＬｎｃＲＮＡ ｐｌａｙｓ ａ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｃａｎｃｅｒｓ′ｏｎｓｅｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ＬｎｃＲＮＡ ｉｓ ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｎｅｗ ｔｒｅｎｄ ｆｏｒ ｄｅｖｅｌｏ－ ｐｉｎｇ ｌｎｃＲＮＡ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｌｎｃＲＮＡ；ａｎｔｉｔｕｍｏｒ；ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ
Ｙａｎｇ等 发 ［１３］ 现，４ 种 肝 癌 细 胞 株 （ＳＭＭＣ－７７２１、ＨｅｐＧ２、 Ｂｅ１－７４０２和 ＨＣＣＬＭ３）中的ｌｎｃＲＮＡ ＨＯＴＡＩＲ 较癌旁正常组 织细胞表达 升 高，通 过 ｓｉＲＮＡ 下 调 ＨＯＴＡＩＲ 的 表 达 水 平 可 显著提高 ＨｅｐＧ２细胞对化疗药物顺铂和多柔比星的 敏 感 性， 可见 ＨＯＴＡＩＲ 与 肿 瘤 耐 药 密 切 相 关。ｌｎｃＲＮＡ 为 解 决 肿 瘤 耐药难题提供了新的研究方向。
基 金 项 目Leabharlann Baidu：上 海 市 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （编 号 ： １２ＺＲ１４３７７００）
作 者 简 介 ：刘 雯 清 ，女 ，硕 士 研 究 生 ＊ 通信作者：曹永兵，男，教授，硕士生导师
姜 远 英 ，男 ，教 授 ，博 士 生 导 师
１ ｌｎｃＲＮＡ 在肿瘤发生和发展中的多重调节作用 １．１ ｌｎｃＲＮＡ 与肿瘤细胞增殖 ｎｃＲＡＮ 是 一 种 新 发 现 的ｌｎ－ ｃＲＮＡ，分 为 长 链 （２１８６ｂｐ）和 短 链 （２０８７ｂｐ）两 种 形 式。Ｚｈｕ 等［７］研究 ｎｃＲＡＮ 与 膀 胱 癌 发 生、发 展 的 关 系 ，ＲＴ－ＰＣＲ 结 果 表明，膀胱癌 组 织 较 正 常 组 织 ｎｃＲＡＮ 表 达 升 高。ｎｃＲＡＮ 在 浸润 癌 细 胞 （５６３７、Ｔ２４、Ｊ８２）中 的 表 达 高 于 浅 表 癌 细 胞 （ＲＴ４），ＲＴ４细 胞 中 ｎｃＲＡＮ 的 过 表 达 能 显 著 增 加 癌 细 胞 增 殖 、转 移 和 浸 润 。
西 北 药 学 杂 志 ２０１４ 年 ３ 月 第 ２９ 卷 第 ２ 期
２１５
·综述·
ｌｎｃＲＮＡ 作为抗肿瘤药物新靶点的机制及其研究进展
刘雯清１，曹 阳１，程 滨２，唐 淑 兰３，姜 远 英１，４＊ ，曹 永 兵１，４＊ （１．福 建 中 医 药 大 学 药 学 院 ，福 州 ３５０１０８；２．第 二 军 医 大
学科研部，上海 ２００４３３；３．甘肃省临夏州人民医院住院部药房，临夏州 ７３１１００；４．第二军医大学药学院 新 药 研 究 中 心，上 海 ２００４３３）
摘要：目的 综述ｌｎｃＲＮＡ 作为抗肿瘤药物新靶点的机制及其研 究 进 展，揭 示 其 研 究 趋 势 及 方 向。 方 法 查 阅 近 年 来 国 内 外 相 关文献，进行分析总结。结果与结论 ｌｎｃＲＮＡ 在肿瘤发生和发展中具有多重调节作用，以ｌｎｃＲＮＡ 为靶点开发抗肿瘤新药 必 将 成为未来抗肿瘤药物研发的新趋势。
ＬＩＵ Ｗｅｎｑｉｎｇ１，ＣＡＯ Ｙａｎｇ１，ＣＨＥＮＧ Ｂｉｎ２，ＴＡＮＧ Ｓｈｕｌａｎ３，ＪＩＡＮＧ Ｙｕａｎｙｉｎｇ１，４＊ ，ＣＡＯ Ｙｏｎｇｂｉｎｇ １，４ ＊ （１．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｆｕｊｉａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｆｕｚｈｏｕ ３５０１０８，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００４３３，Ｃｈｉｎａ；３．Ｐｈａｒｍａｃｙ ｏｆ Ｉｎｐａｔｉｅｎｔ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｌｉｎｘｉａｚｈｏｕ Ｐｅｏｐｌｅ′ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｇａｎｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｌｉｎ－ ｘｉａｚｈｏｕ ７３１１００，Ｃｈｉｎａ；４．Ｒ＆Ｄ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ，Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００４３３，Ｃｈｉｎａ）