核因子

核因子
【摘要】核因子-κB 是一种参与了多种心血管疾病的病理生理过程且具有基因
转录多项调控作用的转录因子。

NF—κB存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞中，参与多种心血管疾病的发生、发展。

适当地抑制NF-κB的活化对于心血管疾病的
治疗具有积极的作用。

NF-κB已经引起心血管领域的广泛关注，各学者正进一步研究其在心血管疾病发生、发展不同阶段的活化特征及程度，如何更安全、更有效地进行适度干预将成为今后研究的主要方向。

【关键词】核因子-κB；心血管疾病；基
因转录;调控因子
核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是1986年由美国麻省理工学院癌症研究中
心的Bltimore和麻省Whitehead生物医学
研究所的Rwiansen发现的。

他们在成熟B
细胞和浆细胞中发现的这种蛋白能与免疫
球蛋白K轻链内含增强子的特异性序列结合。

该序列由10个核苷酸组成
(5‘-GGGACTTTCC-3‘)，命名为κB。

1996年Baeuerie等[1]的研究显示，NF—κB能与调控免疫应答、炎症反应、细胞分化和生长、细胞黏附和细胞凋亡所必需的许多细胞因子、黏附因子等基因启动子或增强子部位的κB位点发生特异性结合。

它启动和调节这些基因的转录，在机体的免疫应答、炎症反应和细胞的生长发育等方面发挥重要作用。

现检索相关文献对核因子-κB的作用以及在心血管疾病治疗中的研究进展作一综述。

1 核因子-κB的组成结构及生物学特性
NF-κB是由NF-κB／Rel蛋白家族的两个亚基组成的二聚体蛋白质，几乎存在于所有细胞中。

Siebenlist等的研究表明，核因子-κB家族包括NF一κB1、NF一κB2(p52)、RelA(p65)、RelB和c-Rel，其共同特点是拥有由300个氨基酸组成的高度保守的Rel 同源结构域。

其RHD内含DNA结合区，二聚化区和核定位序列，分别具有与DNA—κB 序列结台、与同源或异源亚基二聚化以及与NF—κB抑制蛋白(IκB)家族成员相互作用
并携带核定位信号(NLS)，参与活化的
NF-κB 由细胞质向细胞核迅速移动等功能。

P65与P50或c-Rel组成的复合物是最常见
的异形二聚物，也是NF-κB的活化形式，
故也通常将NF-κB定义为p5O／p65异源二聚体。

目前有较多文献报道生物体细胞在静息状
态时，NF-κB的p56亚基与抑制蛋白IκB (inhibitor kappaB，IκB)单体结合，而使NF-κB处于失活状态。

由于覆盖了050蛋白的核定位信号，致其不能暴露，因而不具有调节基因转录的能力。

当人体细胞受到某些病理因素的侵袭，如细胞因子、病毒、脂多糖、双链RNA、活性氧自由基、紫外线等，
就可导致NF-κB激活。

主要是通过多种信
号通路或激酶使IKB如IκB如IκBaN端调节区的Ser32／36磷酸化，随后该区赖氨酸碱基发生遍在蛋白化(ubiquitin)并在蛋白
酶小体(proteasome)的作用下发生裂解，从而NF-κB二聚体发生核移位。

入核的NF-κB 二聚体与基因上的κB位点发生特异性结合，从而促进相关基因的转录[4，5]。

基因转录
后，细胞内的IκB的合成也随之启动。

新合成的κB能使与DNA结合的p5O~p65二聚体失活NF-κB返回细胞质被重新利用，如此循环调控维持细胞内环境稳定。

由众多激酶组成的信号传导通路还不十分清楚。

目前已证实IκB激酶(IκK)是最关键的激酶，它包括IκKα和IκKβ，可分别使IκBα的ser32／36，IκBβ的ser19／23磷酸化。

结合lee等的发现可大致推测NF-κB活化的信号传导过程为：外界刺激作用于细胞，经复杂跨膜信号传递作用于Ras 蛋白。

Ras蛋白酶及NIK／NEκK 1激活，从而诱使IκK特异位点丝氨酸磷酸化。

激活的IκK与蛋白酶小体使IκB磷酸化并从NF-κB—IκB复合物解聚，NF-κB活化并核易位。

2 核因子-κB与心血管疾病的关系
新近研究发现，NF-κB与多种心血管疾病如心功能不全、冠心病、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤以及严重创伤、烧伤、SIRS、MODS等继发性心血管功能损害的发生和发展均有密切的关系。

2．1 NF-κB与心功能不全的关系心功能不全是一种严重的心血管疾病。

无论有无症状的心力衰竭，都会对人的健康乃至生命构成严重威胁，近些年的研究表明，NF-κB介导的炎症及与凋亡的关系在心力衰竭的整
个病程中都发挥着重要的作用。

以细胞因子(CK)升高为标志的免疫激活和细胞因子之间网络调控紊乱在心力衰竭中
的作用十分重要。

TNF-α能降低左室功能，导致心肌肥厚、肺水肿、左室重塑及导致代谢消耗、微血管内凝血、低血压和发热。

因此TNF-α与心功能不全特别是充血性心力衰竭有十分密切的关系。

IL-1 可引起心肌细胞肥大，有负性肌力作用。

IL-6的分泌与TNF-α和IL-1直接相关。

而NF-κB是一种活跃的转录因子，参与多种炎症介质和细胞因子基因的表达调控，故成为炎症性疾病的关键因子之一。

在静息状态下NF-κB与其天然抑制因子IκB结合存在于胞质内，对诸多靶基因不发挥调控作用。

当细胞受到刺激后IκB被磷酸化，随之被泛素化蛋白小体降解释放NF-κB进入胞核，NF-κB结合。