5-氨基乙酰丙酸及其衍生物对癌症的光动力治疗研究进展
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以 52ALA 诱导的卟啉为基础的 PDT主要应用于膀胱癌 、 肺癌 、皮肤癌及上呼吸消化道癌的治疗 。
我们主要就 52ALA与其酯的光动力治疗效果及其机制进 行了综述 。旨在为 52ALA在更广泛的领域中应用研究提供参 考依据 。
1 5 2AL A 诱导的卟啉累积
四吡咯家族中 , 有一些带金属离子的色素复合物 , 如血 红素类化合物 (细胞色素 、过氧化物酶及色氨酸的吡咯环 ) 、 叶绿素及微生物 B12。所有这些化合物都是分别通过在尿卟 啉原 Ш的 吡 咯 环 中 结 合 不 同 的 金 属 离 子 合 成 的 , 如 结 合 Fe3 +可合成血红素 、结合 M g2 +可合成叶绿素 、结合 Co2 +可合 成微生素 B12。在哺乳动物细胞中 , 血红素是在线粒体中合 成的 [4 ] 。
ISSN1007 -百度文库8738细胞与分子免疫学杂志 (Chin J Cell Mol Immunol) 2005, 21 ( Supp l)
S 115
文章编号 : 1007 - 8738 (2005) S - 0115 - 03
52氨基乙酰丙酸及其衍生物对癌症的光动力治疗研究进展
王俊卿 综述 张肇铭 审阅 (山西大学生命科学与技术学院 , 山西 太原 030006)
图 1 血红素的生物合成途径
2 5 2AL A 及其衍生物的稳定性
52ALA相对不稳定 , 在溶液中易聚合 。在碱性 、厌氧条 件下 , 2分子的 52ALA 可聚合成假胆色素原 ( p seudo2PBG)和 2, 52二水合吡嗪 (DHPY) 。DHPY的合成不受氧含量的影响 , 但氧的存在可促进 DHPY向吡嗪 ( PY)转化 [7 ] 。
当靶细胞中的 52ALA和卟啉达到亚致死剂量时 , 便可通 过影响细胞的信号转导途径 , 诱导细胞的生理应答反应 , 或 通过应激引 导 靶 细 胞 程 序 性 死 亡 的 相 关 基 因 的 特 异 性 表 达 [19 ]. 如前所述 , 52ALA 和卟啉可介导活性氧 ( reactive oxy2 gens, ROS)的形成 , 大量事实证明 , ROS对细胞的信号转导 过程有重要的调节作用 , 因此 , 可将导致基因活化 、细胞转 译因子基因的表达 。由此可见 , 细胞应答包括炎症 、退化及 免疫抑制等均可触发细胞程序性死亡 , 杀死肿瘤细胞 。 PDT 可诱导热休克蛋白 ( HSP)的表达上调 , 如可诱导小牛平滑肌 细胞及成纤维细胞合成 HSP70, 诱导小鼠心脏横纹肌肉瘤细 胞合成 HSP70、HSP90 [20 ] 。癌变包括始发 、促癌 、演进 、恶 变 4个阶段 , ROS (主要是单态氧 )参与反应的每个阶段 , 尤 其是始发和促癌两个阶段 。ROS的基因毒性表现在通过单链 插入或碱基对缺失使 DNA发生突变或脂质的过氧化 。
由于 52ALA 的衍生物比 52ALA 更易穿过靶细胞的质膜 ,
S 116
ISSN1007 - 8738细胞与分子免疫学杂志 (Chin J Cell Mol Immunol) 2005, 21 ( Supp l)
故可利用其氨基或羧基将其转化成酯类衍生物 。研究表明 , 长链烃酯比短链酯效果好 , 这些衍生物对癌细胞的卟啉积累 选择性更强 。组织通透性的体内试验证明 , 52ALA 的甲基和 己基衍生物 , 对皮肤癌细胞 、膀胱癌细胞的卟啉累积都具有 显著效果 [ 10 ] 。
52ALA的氨基自由基可被诱导降解 , 降解率取决于氨基 自由基的含量 , 其 pK为 8. 05～8. 9。52ALA 的二聚物在波长 277 nm 处有一吸收峰 , 随着合成量的增加 , 其颜色由黄变褐 。 如保持 52ALA 溶解度为 10% , pH 值为 7时溶液为稳定的黄 色 ; pH值为 5. 5时 , 5 h内不出现褐色 , 24 h后颜色变褐 ; pH 值为 2～2. 5时 , 52ALA 在溶液中相对稳定 。52ALA 的聚合是 一种依赖温度的二级动力学反应 , 铁螯合的 EDTA、抗氧化剂 及 Na2 SO3 都不会影响 52ALA 的聚合 [8 ] 。由此可见 , 由于 52 ALA的氨基直接参与了聚合反应 , 所以其氨基与长链醇酯化 形成的衍生物的稳定性要高于 52ALA本身 。
Tel: ( 0351) 7011409
膜的基膜上 , 其中一个同工 酶 是 管 家 酶 (即 基 本 生 理 功 能 酶 ) , 另一个是红细胞特异性酶 (图 1 ) [5 ] 。该合成途径受其 终产物 血红素的反馈调节 , 血红素不仅可从转录 、翻译水 平抑制 52ALA合成酶的活性 , 而且可通过抑制蛋白质向线粒 体转运而抑制其活性 。由于该途径有支路反应 , 因而可通过 反应的中间代谢产物 52ALA 等前体药物对反应进行有效 的调控 [6 ] 。若 52ALA 及衍生物不断进入细胞质 , 支路产物的 生成量就会不断增加 。但目前关于 52ALA及其衍生物导致光 活性卟啉大量累积的原因尚不清楚 。
4 ALA 2PD T与细胞毒性
用 52ALA及其衍生物处理细胞后 , 可使卟啉类的中间代 谢产物累积 , 其中主要是 Pp Ⅸ, 为一种荧光性化合物 。 PDT 正是通过合成 PAP, 而形成单线态氧 (1O2 ) , 从而导致肿瘤细 胞中线粒体 、内质网及质膜的损伤 。由于 PDT是高度氧依赖 的过程 , 其光敏作用是基于光子吸收而产生的一个高能态 , 然后直接作用于靶分子 (方式 Ⅰ: 电子或质子的转移 ) , 或通 过氧分子产生单态氧 、过氧化氢 、超氧物阴离子及羟基自由 基 (方式 Ⅱ: 能量转移 ) , 发挥对细胞的毒性作用 [16 ] 。癌细胞 或癌前期细胞中 52ALA诱导的卟啉的合成量显著高于正常细 胞 。用前体药物对癌细胞或癌前期细胞进行处理后 , 发现其 光敏物质的积累是正常同源细胞的 2～3倍 。另外 , 52ALA 酯 类衍生物对卟啉的累积还具有一定的选择性 [17 ] 。研究表明 , 52ALA 及其主要的酯类衍生物诱导的 PDT可引起肿瘤细胞微 循环的蜕变 、坏死 [18 ] 。表现为大分子缺失的增加 , 血管变 细 , 完整性破坏 , 血流减少 , 微血管形成血栓并逐渐坏死 。 这些特征性变化均基于 52ALA及其酯类衍生物的细胞毒性作 用。
[关键词 ] 52ALA; 52ALA酯类衍生物 : 光活化卟啉 ; 跨膜转运 [中图分类号 ] R730. 5 [文献标识码 ] A
20世纪 80年代以来 , 光动力治疗 ( PDT)被认为是癌症 治疗中最具前景的一种新方法 , 这主要是由于 PDT的一些基 本观点极具吸引力 。光敏药物与活性光单独使用时 , 无破坏 作用 , 但联合作用 , 并有氧存在时 , 对肿瘤细胞具有选择性 地破坏作用 。与传统的手术 、化疗及放疗相比较 , PDT的优 势在于能选择性地消灭局部的原发 、复发肿瘤而却不损伤正 常组织 , 且可与放疗 、化疗同时进行 , 发挥一定的协同作用 , 如可借以缩小手术的范围和改善手术的愈后 , 光动力治癌药 物可发射荧光指示肿瘤的浸润程度 , 从而使手术切除既正确 又彻底 。
从上述细胞对 52ALA及其酯类衍生物的摄入机制可作如 下推论 : (1)要提高 52ALA 在光活性卟啉 ( PAP)合成中的效 率 , 可将其氨基与长链烃的醇酯化 , 从而可将药物的跨膜转 运由耗能的主动运输变为被动扩散 , 且由于 PAP合成是跨膜 转运调控的限速反应 , 所以转运方式的改变可使 PAP的合成 效率大大提高 。 (2)不同种类的细胞跨膜转运系统的构成差 异很大 , 说明转运系统的成分对前体药物的转运具有特异性 , 研究结果表明 , 瘤细胞具有与正常细胞不同的对 52ALA 等前 体药物的转运系统 。 (3)某些细胞外介质可能是 52ALA 及其 衍生物吸收的抑制剂 , 高浓度 (mmol/L 级 )的某些氨基酸 , 如 牛磺酸 、甘氨酸和丙氨酸 , 以及可影响肿瘤生长速度的一些 溶质 , 都会影响 52ALA及其衍生物的吸收 。
尽管对 ALA处理后资细胞的血红素合成途径的中间代谢 产物 , 即光活性物质积累的限速反应步骤进行了广泛的研究 , 但目前仍知之甚少 。不过可以肯定 , 许多反应都是光活性物 质合成的条件反应 , 如癌细胞对前体药物的摄入 、52ALA 及 衍生物向卟啉的转化效率 、铁螯合酶活性及铁的供给等 [9 ] 。
5 应用前景
一种理想的光敏剂不仅可诱导癌细胞的 DNA 损伤 、突 变 , 而且在无活性光存在时不应该具有细胞毒性 , 即对正常 细胞无损伤作用 。由于 52ALA 诱导的 PpⅨ是亲脂性的 , 只能 处于核周区 , 不会在核内累积 , 所以在无活性光的条件下 , 不会引发正常细胞 DNA的突变 。
3 5 2AL A 的细胞选择性
1987年 , M alik等 [11 ]首次论述了在细胞发育中 , 52ALA 的光动力特性 。之后 , Kidnney[12 ]进一步阐述了癌细胞的光 动力治疗效果 , 即用 52ALA 处理癌细胞 , 可导致具有光活性 的卟啉 (photodynam ic active porphyrins, PAP)大量累积 , 这些 物质可诱导癌细胞的线粒体程序性死亡 , 杀死肿瘤细胞 。肿 瘤细胞及病理性组织细胞在 52ALA 及其衍生物处理后 , 能累 积大量的光敏活性物质 , 这主要是基于瘤细胞对它们的特殊 摄入机制 , 即与血红素合成酶的活性 、铁利用率 、局部组织 的渗透性及分布特性有关 。合成 Pp IX ( p rotoporphyrin IX)时 , 所需 52ALA 长链 ( C6 - C8 ) 酯化物的浓度比 52ALA 本 身 低 30～150倍 , 这主要与药物的跨膜转运效率有关 。 52ALA 的 摄入依赖于膜转运机制的活化 , W iD r人肠癌细胞对 52ALA 的 摄入就是通过 Na + /Cl- 依赖的 β2AA 和 γ2氨基丁酸 ( GABA ) (BETA 转运系统 )进行的 [13 ] 。此外 , 在卵母细胞和酵母中 , 还可通过肠二肽 PEPT系统进行 。但有研究认为 PEPT系统 只能转运 52ALA , 而不能转运其酯 [14 ] 。目前对 52ALA 酯的转 运机制还不很清楚 , 在 W iD r人肠癌细胞中 , 52ALA 甲酯是通 过非极性氨基酸 (如 L 2丙氨酸 、L 2蛋氨酸 、L 2色氨酸 、L 2甘氨 酸 )的活化转运机制而进行的 , 专用于甘氨酸的 BETA转运系 统不能转运 52ALA 的酯类衍生物 [15 ] ; 52ALA 的己酯则是通过 细胞膜的被动扩散而摄入的 。为进一步提高 52ALA 衍生物的 细胞选择性 , Yann等 [14 ]分别用含有酸 、碱 、中性氨基酸的 52 ALA 衍生物合成 PPⅨ, 发现中性氨基酸的 52ALA 衍生物诱导 的 PpⅨ合成量最高 , 但细胞的选择性还是不太理想 。之后 , 他们又利用更亲脂的 ALA衍生物 (如烷基酯 、乙二醇酯 )作为 细胞酯酶的底物 , 引导肿瘤细胞合成的 Pp Ⅸ的量显著提高 , 细胞的选择性也显著增强 。
血红素合成的第 1步是谷氨酸和琥珀酰 CoA 在 52ALA 合 成酶的催化下合成 52ALA。在此途径中 , 52ALA 合成酶有两 个限速酶 (原卟啉原 Ⅲ氧化酶和铁络合酶 ) , 都位于线粒体内
收稿日期 : 2005 - 01 - 21; 修回日期 : 2005 - 02 - 21 基金项目 : 国家科技攻关项目资助 (No. 2001BA540C) 作者简介 : 王俊卿 (1975 - ) , 女 , 山西文水人 , 讲师 , 博士生.
近年来 , 52氨基乙酰丙酸 ( 52ALA )在 PDT及光动力诊断 ( PDD )方面的应用效果受到越来越多的关注 。
52ALA在皮 肤 疾 病 及 癌 症 的 诊 断 中 效 果 确 实 显 著 [1 ] 。 52ALA 光动力治疗的另一优势在于 , 与化学合成的光敏剂相 比较 , 其半衰期更短 [2 ] 。近来 , 在美国以食物 的 形 式 给 予 52ALA 对辐射性角化病的疗效颇受好评 [3 ] 。
我们主要就 52ALA与其酯的光动力治疗效果及其机制进 行了综述 。旨在为 52ALA在更广泛的领域中应用研究提供参 考依据 。
1 5 2AL A 诱导的卟啉累积
四吡咯家族中 , 有一些带金属离子的色素复合物 , 如血 红素类化合物 (细胞色素 、过氧化物酶及色氨酸的吡咯环 ) 、 叶绿素及微生物 B12。所有这些化合物都是分别通过在尿卟 啉原 Ш的 吡 咯 环 中 结 合 不 同 的 金 属 离 子 合 成 的 , 如 结 合 Fe3 +可合成血红素 、结合 M g2 +可合成叶绿素 、结合 Co2 +可合 成微生素 B12。在哺乳动物细胞中 , 血红素是在线粒体中合 成的 [4 ] 。
ISSN1007 -百度文库8738细胞与分子免疫学杂志 (Chin J Cell Mol Immunol) 2005, 21 ( Supp l)
S 115
文章编号 : 1007 - 8738 (2005) S - 0115 - 03
52氨基乙酰丙酸及其衍生物对癌症的光动力治疗研究进展
王俊卿 综述 张肇铭 审阅 (山西大学生命科学与技术学院 , 山西 太原 030006)
图 1 血红素的生物合成途径
2 5 2AL A 及其衍生物的稳定性
52ALA相对不稳定 , 在溶液中易聚合 。在碱性 、厌氧条 件下 , 2分子的 52ALA 可聚合成假胆色素原 ( p seudo2PBG)和 2, 52二水合吡嗪 (DHPY) 。DHPY的合成不受氧含量的影响 , 但氧的存在可促进 DHPY向吡嗪 ( PY)转化 [7 ] 。
当靶细胞中的 52ALA和卟啉达到亚致死剂量时 , 便可通 过影响细胞的信号转导途径 , 诱导细胞的生理应答反应 , 或 通过应激引 导 靶 细 胞 程 序 性 死 亡 的 相 关 基 因 的 特 异 性 表 达 [19 ]. 如前所述 , 52ALA 和卟啉可介导活性氧 ( reactive oxy2 gens, ROS)的形成 , 大量事实证明 , ROS对细胞的信号转导 过程有重要的调节作用 , 因此 , 可将导致基因活化 、细胞转 译因子基因的表达 。由此可见 , 细胞应答包括炎症 、退化及 免疫抑制等均可触发细胞程序性死亡 , 杀死肿瘤细胞 。 PDT 可诱导热休克蛋白 ( HSP)的表达上调 , 如可诱导小牛平滑肌 细胞及成纤维细胞合成 HSP70, 诱导小鼠心脏横纹肌肉瘤细 胞合成 HSP70、HSP90 [20 ] 。癌变包括始发 、促癌 、演进 、恶 变 4个阶段 , ROS (主要是单态氧 )参与反应的每个阶段 , 尤 其是始发和促癌两个阶段 。ROS的基因毒性表现在通过单链 插入或碱基对缺失使 DNA发生突变或脂质的过氧化 。
由于 52ALA 的衍生物比 52ALA 更易穿过靶细胞的质膜 ,
S 116
ISSN1007 - 8738细胞与分子免疫学杂志 (Chin J Cell Mol Immunol) 2005, 21 ( Supp l)
故可利用其氨基或羧基将其转化成酯类衍生物 。研究表明 , 长链烃酯比短链酯效果好 , 这些衍生物对癌细胞的卟啉积累 选择性更强 。组织通透性的体内试验证明 , 52ALA 的甲基和 己基衍生物 , 对皮肤癌细胞 、膀胱癌细胞的卟啉累积都具有 显著效果 [ 10 ] 。
52ALA的氨基自由基可被诱导降解 , 降解率取决于氨基 自由基的含量 , 其 pK为 8. 05～8. 9。52ALA 的二聚物在波长 277 nm 处有一吸收峰 , 随着合成量的增加 , 其颜色由黄变褐 。 如保持 52ALA 溶解度为 10% , pH 值为 7时溶液为稳定的黄 色 ; pH值为 5. 5时 , 5 h内不出现褐色 , 24 h后颜色变褐 ; pH 值为 2～2. 5时 , 52ALA 在溶液中相对稳定 。52ALA 的聚合是 一种依赖温度的二级动力学反应 , 铁螯合的 EDTA、抗氧化剂 及 Na2 SO3 都不会影响 52ALA 的聚合 [8 ] 。由此可见 , 由于 52 ALA的氨基直接参与了聚合反应 , 所以其氨基与长链醇酯化 形成的衍生物的稳定性要高于 52ALA本身 。
Tel: ( 0351) 7011409
膜的基膜上 , 其中一个同工 酶 是 管 家 酶 (即 基 本 生 理 功 能 酶 ) , 另一个是红细胞特异性酶 (图 1 ) [5 ] 。该合成途径受其 终产物 血红素的反馈调节 , 血红素不仅可从转录 、翻译水 平抑制 52ALA合成酶的活性 , 而且可通过抑制蛋白质向线粒 体转运而抑制其活性 。由于该途径有支路反应 , 因而可通过 反应的中间代谢产物 52ALA 等前体药物对反应进行有效 的调控 [6 ] 。若 52ALA 及衍生物不断进入细胞质 , 支路产物的 生成量就会不断增加 。但目前关于 52ALA及其衍生物导致光 活性卟啉大量累积的原因尚不清楚 。
4 ALA 2PD T与细胞毒性
用 52ALA及其衍生物处理细胞后 , 可使卟啉类的中间代 谢产物累积 , 其中主要是 Pp Ⅸ, 为一种荧光性化合物 。 PDT 正是通过合成 PAP, 而形成单线态氧 (1O2 ) , 从而导致肿瘤细 胞中线粒体 、内质网及质膜的损伤 。由于 PDT是高度氧依赖 的过程 , 其光敏作用是基于光子吸收而产生的一个高能态 , 然后直接作用于靶分子 (方式 Ⅰ: 电子或质子的转移 ) , 或通 过氧分子产生单态氧 、过氧化氢 、超氧物阴离子及羟基自由 基 (方式 Ⅱ: 能量转移 ) , 发挥对细胞的毒性作用 [16 ] 。癌细胞 或癌前期细胞中 52ALA诱导的卟啉的合成量显著高于正常细 胞 。用前体药物对癌细胞或癌前期细胞进行处理后 , 发现其 光敏物质的积累是正常同源细胞的 2～3倍 。另外 , 52ALA 酯 类衍生物对卟啉的累积还具有一定的选择性 [17 ] 。研究表明 , 52ALA 及其主要的酯类衍生物诱导的 PDT可引起肿瘤细胞微 循环的蜕变 、坏死 [18 ] 。表现为大分子缺失的增加 , 血管变 细 , 完整性破坏 , 血流减少 , 微血管形成血栓并逐渐坏死 。 这些特征性变化均基于 52ALA及其酯类衍生物的细胞毒性作 用。
[关键词 ] 52ALA; 52ALA酯类衍生物 : 光活化卟啉 ; 跨膜转运 [中图分类号 ] R730. 5 [文献标识码 ] A
20世纪 80年代以来 , 光动力治疗 ( PDT)被认为是癌症 治疗中最具前景的一种新方法 , 这主要是由于 PDT的一些基 本观点极具吸引力 。光敏药物与活性光单独使用时 , 无破坏 作用 , 但联合作用 , 并有氧存在时 , 对肿瘤细胞具有选择性 地破坏作用 。与传统的手术 、化疗及放疗相比较 , PDT的优 势在于能选择性地消灭局部的原发 、复发肿瘤而却不损伤正 常组织 , 且可与放疗 、化疗同时进行 , 发挥一定的协同作用 , 如可借以缩小手术的范围和改善手术的愈后 , 光动力治癌药 物可发射荧光指示肿瘤的浸润程度 , 从而使手术切除既正确 又彻底 。
从上述细胞对 52ALA及其酯类衍生物的摄入机制可作如 下推论 : (1)要提高 52ALA 在光活性卟啉 ( PAP)合成中的效 率 , 可将其氨基与长链烃的醇酯化 , 从而可将药物的跨膜转 运由耗能的主动运输变为被动扩散 , 且由于 PAP合成是跨膜 转运调控的限速反应 , 所以转运方式的改变可使 PAP的合成 效率大大提高 。 (2)不同种类的细胞跨膜转运系统的构成差 异很大 , 说明转运系统的成分对前体药物的转运具有特异性 , 研究结果表明 , 瘤细胞具有与正常细胞不同的对 52ALA 等前 体药物的转运系统 。 (3)某些细胞外介质可能是 52ALA 及其 衍生物吸收的抑制剂 , 高浓度 (mmol/L 级 )的某些氨基酸 , 如 牛磺酸 、甘氨酸和丙氨酸 , 以及可影响肿瘤生长速度的一些 溶质 , 都会影响 52ALA及其衍生物的吸收 。
尽管对 ALA处理后资细胞的血红素合成途径的中间代谢 产物 , 即光活性物质积累的限速反应步骤进行了广泛的研究 , 但目前仍知之甚少 。不过可以肯定 , 许多反应都是光活性物 质合成的条件反应 , 如癌细胞对前体药物的摄入 、52ALA 及 衍生物向卟啉的转化效率 、铁螯合酶活性及铁的供给等 [9 ] 。
5 应用前景
一种理想的光敏剂不仅可诱导癌细胞的 DNA 损伤 、突 变 , 而且在无活性光存在时不应该具有细胞毒性 , 即对正常 细胞无损伤作用 。由于 52ALA 诱导的 PpⅨ是亲脂性的 , 只能 处于核周区 , 不会在核内累积 , 所以在无活性光的条件下 , 不会引发正常细胞 DNA的突变 。
3 5 2AL A 的细胞选择性
1987年 , M alik等 [11 ]首次论述了在细胞发育中 , 52ALA 的光动力特性 。之后 , Kidnney[12 ]进一步阐述了癌细胞的光 动力治疗效果 , 即用 52ALA 处理癌细胞 , 可导致具有光活性 的卟啉 (photodynam ic active porphyrins, PAP)大量累积 , 这些 物质可诱导癌细胞的线粒体程序性死亡 , 杀死肿瘤细胞 。肿 瘤细胞及病理性组织细胞在 52ALA 及其衍生物处理后 , 能累 积大量的光敏活性物质 , 这主要是基于瘤细胞对它们的特殊 摄入机制 , 即与血红素合成酶的活性 、铁利用率 、局部组织 的渗透性及分布特性有关 。合成 Pp IX ( p rotoporphyrin IX)时 , 所需 52ALA 长链 ( C6 - C8 ) 酯化物的浓度比 52ALA 本 身 低 30～150倍 , 这主要与药物的跨膜转运效率有关 。 52ALA 的 摄入依赖于膜转运机制的活化 , W iD r人肠癌细胞对 52ALA 的 摄入就是通过 Na + /Cl- 依赖的 β2AA 和 γ2氨基丁酸 ( GABA ) (BETA 转运系统 )进行的 [13 ] 。此外 , 在卵母细胞和酵母中 , 还可通过肠二肽 PEPT系统进行 。但有研究认为 PEPT系统 只能转运 52ALA , 而不能转运其酯 [14 ] 。目前对 52ALA 酯的转 运机制还不很清楚 , 在 W iD r人肠癌细胞中 , 52ALA 甲酯是通 过非极性氨基酸 (如 L 2丙氨酸 、L 2蛋氨酸 、L 2色氨酸 、L 2甘氨 酸 )的活化转运机制而进行的 , 专用于甘氨酸的 BETA转运系 统不能转运 52ALA 的酯类衍生物 [15 ] ; 52ALA 的己酯则是通过 细胞膜的被动扩散而摄入的 。为进一步提高 52ALA 衍生物的 细胞选择性 , Yann等 [14 ]分别用含有酸 、碱 、中性氨基酸的 52 ALA 衍生物合成 PPⅨ, 发现中性氨基酸的 52ALA 衍生物诱导 的 PpⅨ合成量最高 , 但细胞的选择性还是不太理想 。之后 , 他们又利用更亲脂的 ALA衍生物 (如烷基酯 、乙二醇酯 )作为 细胞酯酶的底物 , 引导肿瘤细胞合成的 Pp Ⅸ的量显著提高 , 细胞的选择性也显著增强 。
血红素合成的第 1步是谷氨酸和琥珀酰 CoA 在 52ALA 合 成酶的催化下合成 52ALA。在此途径中 , 52ALA 合成酶有两 个限速酶 (原卟啉原 Ⅲ氧化酶和铁络合酶 ) , 都位于线粒体内
收稿日期 : 2005 - 01 - 21; 修回日期 : 2005 - 02 - 21 基金项目 : 国家科技攻关项目资助 (No. 2001BA540C) 作者简介 : 王俊卿 (1975 - ) , 女 , 山西文水人 , 讲师 , 博士生.
近年来 , 52氨基乙酰丙酸 ( 52ALA )在 PDT及光动力诊断 ( PDD )方面的应用效果受到越来越多的关注 。
52ALA在皮 肤 疾 病 及 癌 症 的 诊 断 中 效 果 确 实 显 著 [1 ] 。 52ALA 光动力治疗的另一优势在于 , 与化学合成的光敏剂相 比较 , 其半衰期更短 [2 ] 。近来 , 在美国以食物 的 形 式 给 予 52ALA 对辐射性角化病的疗效颇受好评 [3 ] 。