个体化医学

HGP
染色体 染色体
细胞 细胞
DNA：2 m
碱基对：30亿 （A,T,C,G） 编码基因：3万 （编码执行生命 功能的所有蛋白 质）
确定全 部遗传 信息 确定、 阐明和 记录全 部DNA 序列
蛋白质
人类基因组计划 在美国启动
基因组测序 草图发表
基因组计划原定 目标全面完成
基因组 结构
基因组 生物学
增殖
吉非替尼-EGFR突变-非小细胞肺癌

EGFR主要功能突变:

19号外显子：Glu746-Ala750 缺失 21号外显子：Leu858Arg
Mutation
Mutation
Wild-type
Wild-type
吉非替尼(gefitinib,TKI)：有EGFR突变的非小细胞肺癌疗效好
Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006
赫赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物
赫赛汀 Her2 受体 (人表皮生长因子受体2)
乳腺癌病人
乳腺癌 细胞
Her2+：赫赛 汀作用靶标
25%
HER2+
治疗效应：癌细胞死亡
48
赫赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物
赫赛汀
Her2-：赫赛汀无作用靶标
乳腺癌病人
乳腺癌 细胞 75%
监测药物反应和 发病反复
病人分层 / 治疗选择 适应合理治疗
未来医疗保健重点
基因组医学 – 个体化医学 – 4P医学
– 预测 (Predictive) • 疾病概率-DNA序列 • 定期体检；血液蛋白参数检测 预防 (Preventive) » 生活方式改变；避免危险因素 » 疫苗 » 重点在疗养 •
如：高血压、冠心病、糖尿病、哮喘、原发性
癫痫、肿瘤等。
获得性基因病或称外源性基因病
主要是由于病原微生物通过感染将其基因 入侵到宿主基因而引起的疾病
科学证明：
基因正常，细胞活泼，人体健康 基因受损，细胞变异，人易患病
基因与体检
疾病的发生，发展过程都受到遗传、环境、 生活习惯等多方面因素的影响，遗传信息发生异 常是疾病产生的内因，这些异常大部分来自父母
• 400多种疾病 • 500多种单基因遗传病
包括了肿瘤、遗传性疾病、代谢性疾病、心血管 疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病、血 液系统疾病、神经系统疾病、免疫性疾病等
基因与用药
基因组医学-个体化医学 • 31.6亿个DNA碱基对 • 2-2.5万个基因
不同个体DNA序列99.9%相同
因检测，确定药物的种类、药物的剂量大 小、因人而治，提高疗效
由于人们的基因差异对药物代谢的强弱也不同，
医学上根据药物降解酶的不同基因型，将药物在人
体中的代谢划为弱代谢型、强代谢型（正常型）、 超强代谢型三类
据统计10-25%的中国人体内的药物代
谢基因是弱代谢型的，因而对特定药物的
代谢可能比较慢，容易造成药物堆积，产 生药物不良反应。
我国每年与药物不良反应有关的可达250
万人，死于药物不良反应的有近20万人
因此，药物基因组学检测可以
避免或减少药物不良反应
药物基因组检测的益处
• 个性化药物种类选择
提高用药的有效率
• 选择合适的药物剂量 • 避免药物不良反应
EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗
mAb (Cetuximab， 爱必妥，西妥昔单抗) EGFR
Extracellular
TKI （吉非替尼，厄洛替尼）
Ras Raf
MEKK Rho-B ERK MAPK
PI3K
增殖
sek jnk/sapk
C-jun
凋亡
Akt intermediates
Intracellular
C-myc
Apoptosis
Ki-67 N U C L E U S
K-ras 变异和恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗
HER2-
治疗效应：NO
抗高血压药物
检测基因
基因型
野生型纯合子（C/C） 突变型杂合子（C/G）
选择药物
若心率不快，不推荐使用 心率在70次/分以上的患者可选用该类药 物，包括美托洛尔、比索洛尔、索他洛 尔等 心率在70次/分以上的患者可选用该类药 物，包括美托洛尔、比索洛尔、索他洛 尔等，若血压过低，酌情减少剂量 优先选择钙离子拮抗剂 优先选择利尿剂 常用的AT1受体拮抗剂，如洛沙坦、缬沙 坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦 优先选择缬沙坦或厄贝沙坦，不推荐使 用洛沙坦 优先选择依那普利、咪达普利 对各种ACEI类降压药的敏感性相差不大 优先选择贝那普利和福辛普利
基因检测可以帮助人们更好的预测 疾病，及早预防，最大程度地降低疾病造
成的损害。
美国：
1994年 开展肠癌基因筛选工作 2005年 有500万人接受检测，家族性
肠癌发病率下降了90%
如何选择检测项目呢？
• 单项型
已知位点 作用功能清楚
诊断风险预测
• 全基因型
全部遗传信息
研究领域
我国检测项目
0.1% DNA差 异产生300万个 基因变异

疾病相关 药物反应差异 相关
基因组与个体化医学
遗传结构 (基因变异)
疾病发生：疾病基因组学 发病-风险评估 分类-诊断 疾病过程-预后

药物反应：药物基因组学


药物代谢动力学 吸收 分布 代谢 排泄 药物动力学 药物作用靶点 治疗效应
浅谈个体化医学
第二军医大学长海医院特需诊疗科
楼国良
2013年8月
基因组医学-个体化医学
基因与疾病 基因与体检 基因与用药
个体化医学
当今医疗保健重点
健康状态 无症状疾病状态 有症状疾病状态 慢病/治疗状态
风险分析
筛查与预测
预防
预后
治疗监测
发病易感遗 传缺陷
早期查出
针对性预防疾 病发展
预测对药物的 可能反应
•
基因与疾病
人类的疾病与基因有直接或间接关系
从基因角度可把疾病分为三类：
• 单基因遗传病 • 多基因病
• 获得性基因病或称外源性基因病
单基因遗传病
某一特定基因结构发生改变所致的遗传疾 病，如血友病、白化病、镰刀状红细胞贫血、 红绿色盲......共6600多种
多基因病
主要涉及两个或两个以上基因结构改变或 多个环境因素相关作用所导致的遗传性疾病。
AT1受体拮抗剂
ACEI类
个案举例

男，56 岁，高血压，职员

美托洛尔 20mg bid; 高血压和交感神经高反应控 制差 基因检测：1- Gly389Gly
用药指导：增大180%美托洛尔的剂量 40mg bid; 高血压和交感神经高反应被控制
51



•
谢谢
健康人做基因检测有何意义？
目前，健康体检，体液、血液检查及各种
脏器功能检查来判断机体的功能及疾病发展 到什么程度，属于临床医学范畴
基因检测是利用遗传学、分子生物学技术 进行疾病相关基因的存在来判断和评估某种疾 病在某一个个体发生的风险，是人在没发病时， 预测会发生什么疾病的风险，属于早期预防医 学范畴。
疾病 生物学
个体化 医学
改善医 疗保健
1990-2003 HGP 2004-2010 2010-2020 2020后
2003年
人类基因组序列测序完成
（美、英、日、法、德、中）
意义
人类生老病死的奥秘即将破译
2005年
人类基因组单体型图计划一期完成
意义
哮喘、糖尿病、癌症、心脏病等常见
疾病的病因研究和诊断进入基因水平
β1受体阻滞剂
ADRB1 突变型纯合子（G/G）
利尿剂 NPPA 钙离子拮抗剂
野生型纯合子（T/T） 突变型杂合子（T/C） 突变型纯合子（C/C） 野生型纯合子（A/A） CYP2C9*3 突变型杂合子（A/C） 突变型纯合子（C/C） ACE 基因突变 野生型纯合子（I/I） 突变型杂合子（I/D） 突变型纯合子（D/D）
遗传是药物反应个体差异的决定性因素
基因
• 人类99.9%基因是相同的，仅0.1%有差异。 • 不同人种、不同人群、不同个体之间差异表现 在各个方面，同样表现于对药物的治疗差异上
为什么要做药物基因检测？ 它有什么益处？
药物基因组学研究将为临床个体的治 疗提供基础和依据，可以了解药物敏感性
基因差异，临床医生可以通过对患者的基
•
个体化治疗 (Personalized therapy) – 根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案 – 开发针对独特遗传变异人群的药物
•
参与 (Participatory) – 病人了解疾病并参与疾病预防和用药选择
4
人类基因组计划 (HGP)：1990生命的分子
40-60万亿细胞 每个细胞: 染色体：46条
EGF EGFR 细胞膜
G
Cetuximab (西妥昔单抗, 爱必妥)
G
TK
突变K-ras K-ras
CTGATGCCG

K-ras的功能突变不受 上游信号控制 带有K-ras 突变的结肠 癌患者对西妥昔单抗的 疗效降低

12, 13外显子(96%) and 61 12外显子 35G>A(甘天门冬）为主
的先天遗传，也可能是后天生活中受到有害因素
诱发而成，即外因
如何才能知道自己是否携带有 致病基因或易感基因？
需要进行分子遗传学信息检测 （即基因检测）
通过基因芯片对检测者细胞中的DNA 分子等基因信息做检测，即可诊断疾病，
也可以பைடு நூலகம்于疾病风险的预测
优点
• 使预测医学成为可能 • 减少预防医学的盲目性 • 大幅降低预防费用 • 能帮助携带疾病易感基因的人及早改变不良生活习惯 • 避开可能“引爆”易感基因的环境因素或其他条件 • 延缓或避免疾病的发生