酪氨酸激酶抑制剂的不良反应
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2 酪氨酸激酶抑制剂临床应用现状
伊马替尼自 2001 年批准上市以来袁 为慢性髓系白血病 治疗带来革命性变化袁 为 TKI 类药物打开市场带来机遇袁 2017 年有 3 种 TKIs渊依鲁替尼尧达沙替尼尧伊马替尼冤销售总
* 基金项目
作者简介 **通讯作者
收稿日期
国家自然科学基金项目渊81503160尧81673515尧81870436冤曰 江苏省野六大人才高峰冶项目渊2014-YY-001冤曰江苏省自然 科学 基 金 项 目 渊BK20161591冤曰 江 苏 省 药 学 会要奥 赛 康 医 院药学基金渊A201701冤 黄烽如袁男袁在读硕士生 E-mail: 2241702105@ 王永庆袁男袁主任药师 E-mail: wyqjsph@ 孙鲁宁袁女袁副主任药师 E-mail: sunluning0521@ 2018-12-07 修回日期 2019-01-21
关键词 分子靶向治疗曰酪氨酸激酶抑制剂曰临床应用曰不良反应 中图分类号 R969.3 文献标志码 A 文章编号 1673-7806渊2019冤02-108-05
根据国家癌症中心 2018 年全国癌症报告袁 我国癌症发 病率与世界水平基本持平袁 而死亡率明显高于世界水平袁肺 癌尧肝癌尧胃癌尧食管癌尧结直肠癌在各地区均为主要恶性肿 瘤的死因[1]遥与传统治疗手段如化疗尧放疗与手术相比袁分子 靶向药物以肿瘤组织中特异性高表达蛋白分子或基因片段 为靶点袁药物与其结合后造成肿瘤细胞特异性凋亡袁而对正 常细胞影响较小袁从而发挥高效尧低毒的抗肿瘤作用[2]遥蛋白 酪氨酸激酶渊PTK冤在肿瘤的发生尧发展过程中起着非常重要 的作用袁以 PTK 为靶点进行研发的酪氨酸激酶抑制剂渊Tyro鄄 sine kinase inhibitor袁TKI冤 成为分子靶向抗肿瘤领域的研究 热点袁极具发展前景遥
1 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制
酪氨酸激酶对正常细胞的调节尧信号传递尧发育发挥着 重要的作用袁同时也与肿瘤细胞的增殖尧分化尧迁移尧凋亡密 切相关[3]遥它们能够催化三磷酸腺苷渊ATP冤的磷酸基团转移 到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上袁使其磷酸化袁从而激活 各种底物袁 通过下游信号传导通路使得酪氨酸激酶异常表 达袁引起细胞增殖调节的紊乱袁导致肿瘤的形成[4袁5]遥TKI 通过 抑制激酶活性阻断信号传导通路袁可以抑制肿瘤的生长和增 殖袁达到抗肿瘤的作用[6]遥
随着临床应用的深入袁TKIs 的不良反应渐受关注袁 发现 其在血液尧消化尧呼吸尧皮肤等系统中不良反应发生率较高袁 且可能多系统并发遥不良反应程度多为 1~2 级袁患者多可耐 受遥在特殊情况下袁发生胃肠道穿孔尧间质性肺病渊ILD冤尧肺动 脉高压等袁严重时可危及患者生命遥不良反应的不耐受可能 导致患者出现新的生理或心理伤害袁 成为 TKIs 治疗中断或 终止的一个重要原因遥
皮疹多于治疗后 7耀10 天出现袁35%的患者会率先出现 皮肤干燥和瘙痒的症状袁随后发展为更典型的湿疹和继发并 发症[12袁15]遥皮疹可自愈或反复发生袁病程可逆袁停药后可逐渐 消退遥严重的皮肤系统不良反应还包括大疱性尧水泡性和剥 脱性皮肤改变袁有些情况下是致命的遥曾有中国男性在使用 克唑替尼后尧发生毒性表皮坏死松解症渊TEN冤的死亡案例报 告[16]遥在伊马替尼和阿法替尼的治疗过程中也有报道过非常 罕见的 Stevens-Johnson 综合征[17袁18]遥皮肤不良反应会给患者 带来很大的心理压力袁造成治疗的中断遥
患者在用药过程中应注意避光袁 保持皮肤清洁与湿润遥 对于已发生的皮肤不良反应袁首先确定不良反应等级袁患者 是否耐受袁 对于 1 至 2 级不良反应一般只做简单的临床处 理袁使用皮质激素尧炉甘石洗剂和皮肤保湿剂等缓解症状袁无
药学与临床研究 综
药物通用名
表 1 19 种 CFDA 批准的 TKIs 的适应症及常规用法用量
2019 Apr;27(2)
酪氨酸激酶抑制剂的不良反应 *
黄烽如 1，刘连科 2，钱 依 1，刘 晋 1，吴德芹 1，谢健翔 1，孙鲁宁 1**，王永庆 1**
南京医科大学第一附属医院 1 临床药理研究室；2 肿瘤科，南京 210029
摘 要 分子靶向药物用于治疗恶性肿瘤效果显著袁已成为抗肿瘤治疗的一个重要手段遥 其中酪氨酸激酶抑 制剂已广泛运用于慢性髓系白血病尧非小细胞肺癌尧胃肠道间质瘤和肾细胞癌等的治疗袁发挥着高效尧低毒的抗肿 瘤作用遥 但在临床使用过程中常可引起皮疹尧水肿尧腹泻等不良反应袁涉及皮肤尧消化尧呼吸尧血液等多个系统袁严重 者可危及生命袁故在临床使用过程中应充分关注不良反应的发生和处理遥 本文对国内批准上市的酪氨酸激酶抑制 剂致各个系统的不良反应进行综述袁为临床治疗提供参考遥
3 酪氨酸激酶抑制剂的不良反应
3.1 皮肤系统的不良反应 皮肤不良反应是酪氨酸激酶抑制剂治疗过程中最常见
的毒性反应袁主要有皮疹尧皮肤干燥尧瘙痒尧甲沟炎尧毛发颜色 改变和手足综合征等[10袁11]袁见表 2遥皮肤不良反应机制尚未完 全明确袁通常认为是表皮生长因子受体渊EGFR冤在皮肤中的 表达通路受到干扰抑制袁并可能与免疫反应相关[12-14]遥
108
额突破 19 亿美元遥优异的疗效与良好的回报袁使 TKI 类药物 数量增长趋势迅猛袁已有 30 多种 TKIs 经 FDA 批准上市袁中 国已批准 19 种 TKIs 上市渊截至 2018 年 6 月袁见表 1冤袁内有 埃克替尼尧安罗替尼尧阿帕替尼 3 种国产原研药遥该类药物正 逐渐成为慢性髓系白血病尧非小细胞肺癌尧肾细胞癌和肝细 胞癌等肿瘤的一线或二线疗法[7-9]袁为肿瘤患者带来新的希望遥
英文名
商品名
适应症
用法用量
甲磺酸伊马替尼片
Imatinib
格列卫
CML
慢性期：400 mg qd po，可增至 600 mg qd po
急变期或加速期：600 mg qd po，可增至 400 mg bid po
GIST
Байду номын сангаас
400 mg qd po 或 600 mg qd po，可增至 400 mg bid po
伊马替尼自 2001 年批准上市以来袁 为慢性髓系白血病 治疗带来革命性变化袁 为 TKI 类药物打开市场带来机遇袁 2017 年有 3 种 TKIs渊依鲁替尼尧达沙替尼尧伊马替尼冤销售总
* 基金项目
作者简介 **通讯作者
收稿日期
国家自然科学基金项目渊81503160尧81673515尧81870436冤曰 江苏省野六大人才高峰冶项目渊2014-YY-001冤曰江苏省自然 科学 基 金 项 目 渊BK20161591冤曰 江 苏 省 药 学 会要奥 赛 康 医 院药学基金渊A201701冤 黄烽如袁男袁在读硕士生 E-mail: 2241702105@ 王永庆袁男袁主任药师 E-mail: wyqjsph@ 孙鲁宁袁女袁副主任药师 E-mail: sunluning0521@ 2018-12-07 修回日期 2019-01-21
关键词 分子靶向治疗曰酪氨酸激酶抑制剂曰临床应用曰不良反应 中图分类号 R969.3 文献标志码 A 文章编号 1673-7806渊2019冤02-108-05
根据国家癌症中心 2018 年全国癌症报告袁 我国癌症发 病率与世界水平基本持平袁 而死亡率明显高于世界水平袁肺 癌尧肝癌尧胃癌尧食管癌尧结直肠癌在各地区均为主要恶性肿 瘤的死因[1]遥与传统治疗手段如化疗尧放疗与手术相比袁分子 靶向药物以肿瘤组织中特异性高表达蛋白分子或基因片段 为靶点袁药物与其结合后造成肿瘤细胞特异性凋亡袁而对正 常细胞影响较小袁从而发挥高效尧低毒的抗肿瘤作用[2]遥蛋白 酪氨酸激酶渊PTK冤在肿瘤的发生尧发展过程中起着非常重要 的作用袁以 PTK 为靶点进行研发的酪氨酸激酶抑制剂渊Tyro鄄 sine kinase inhibitor袁TKI冤 成为分子靶向抗肿瘤领域的研究 热点袁极具发展前景遥
1 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制
酪氨酸激酶对正常细胞的调节尧信号传递尧发育发挥着 重要的作用袁同时也与肿瘤细胞的增殖尧分化尧迁移尧凋亡密 切相关[3]遥它们能够催化三磷酸腺苷渊ATP冤的磷酸基团转移 到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上袁使其磷酸化袁从而激活 各种底物袁 通过下游信号传导通路使得酪氨酸激酶异常表 达袁引起细胞增殖调节的紊乱袁导致肿瘤的形成[4袁5]遥TKI 通过 抑制激酶活性阻断信号传导通路袁可以抑制肿瘤的生长和增 殖袁达到抗肿瘤的作用[6]遥
随着临床应用的深入袁TKIs 的不良反应渐受关注袁 发现 其在血液尧消化尧呼吸尧皮肤等系统中不良反应发生率较高袁 且可能多系统并发遥不良反应程度多为 1~2 级袁患者多可耐 受遥在特殊情况下袁发生胃肠道穿孔尧间质性肺病渊ILD冤尧肺动 脉高压等袁严重时可危及患者生命遥不良反应的不耐受可能 导致患者出现新的生理或心理伤害袁 成为 TKIs 治疗中断或 终止的一个重要原因遥
皮疹多于治疗后 7耀10 天出现袁35%的患者会率先出现 皮肤干燥和瘙痒的症状袁随后发展为更典型的湿疹和继发并 发症[12袁15]遥皮疹可自愈或反复发生袁病程可逆袁停药后可逐渐 消退遥严重的皮肤系统不良反应还包括大疱性尧水泡性和剥 脱性皮肤改变袁有些情况下是致命的遥曾有中国男性在使用 克唑替尼后尧发生毒性表皮坏死松解症渊TEN冤的死亡案例报 告[16]遥在伊马替尼和阿法替尼的治疗过程中也有报道过非常 罕见的 Stevens-Johnson 综合征[17袁18]遥皮肤不良反应会给患者 带来很大的心理压力袁造成治疗的中断遥
患者在用药过程中应注意避光袁 保持皮肤清洁与湿润遥 对于已发生的皮肤不良反应袁首先确定不良反应等级袁患者 是否耐受袁 对于 1 至 2 级不良反应一般只做简单的临床处 理袁使用皮质激素尧炉甘石洗剂和皮肤保湿剂等缓解症状袁无
药学与临床研究 综
药物通用名
表 1 19 种 CFDA 批准的 TKIs 的适应症及常规用法用量
2019 Apr;27(2)
酪氨酸激酶抑制剂的不良反应 *
黄烽如 1，刘连科 2，钱 依 1，刘 晋 1，吴德芹 1，谢健翔 1，孙鲁宁 1**，王永庆 1**
南京医科大学第一附属医院 1 临床药理研究室；2 肿瘤科，南京 210029
摘 要 分子靶向药物用于治疗恶性肿瘤效果显著袁已成为抗肿瘤治疗的一个重要手段遥 其中酪氨酸激酶抑 制剂已广泛运用于慢性髓系白血病尧非小细胞肺癌尧胃肠道间质瘤和肾细胞癌等的治疗袁发挥着高效尧低毒的抗肿 瘤作用遥 但在临床使用过程中常可引起皮疹尧水肿尧腹泻等不良反应袁涉及皮肤尧消化尧呼吸尧血液等多个系统袁严重 者可危及生命袁故在临床使用过程中应充分关注不良反应的发生和处理遥 本文对国内批准上市的酪氨酸激酶抑制 剂致各个系统的不良反应进行综述袁为临床治疗提供参考遥
3 酪氨酸激酶抑制剂的不良反应
3.1 皮肤系统的不良反应 皮肤不良反应是酪氨酸激酶抑制剂治疗过程中最常见
的毒性反应袁主要有皮疹尧皮肤干燥尧瘙痒尧甲沟炎尧毛发颜色 改变和手足综合征等[10袁11]袁见表 2遥皮肤不良反应机制尚未完 全明确袁通常认为是表皮生长因子受体渊EGFR冤在皮肤中的 表达通路受到干扰抑制袁并可能与免疫反应相关[12-14]遥
108
额突破 19 亿美元遥优异的疗效与良好的回报袁使 TKI 类药物 数量增长趋势迅猛袁已有 30 多种 TKIs 经 FDA 批准上市袁中 国已批准 19 种 TKIs 上市渊截至 2018 年 6 月袁见表 1冤袁内有 埃克替尼尧安罗替尼尧阿帕替尼 3 种国产原研药遥该类药物正 逐渐成为慢性髓系白血病尧非小细胞肺癌尧肾细胞癌和肝细 胞癌等肿瘤的一线或二线疗法[7-9]袁为肿瘤患者带来新的希望遥
英文名
商品名
适应症
用法用量
甲磺酸伊马替尼片
Imatinib
格列卫
CML
慢性期：400 mg qd po，可增至 600 mg qd po
急变期或加速期：600 mg qd po，可增至 400 mg bid po
GIST
Байду номын сангаас
400 mg qd po 或 600 mg qd po，可增至 400 mg bid po