中药抗肿瘤药的研究进展dxy

Judy Yuet-Wa Chan, Katy Pak-Yan Siu, Kwok-Pui Fung. Concer Letters 236(2006):250-258
• 粉防己碱、蝙蝠葛碱、莲心碱、川芎嗪、 丹皮酚 • MCF-7/ADR • ADR对MCF-7/ADR的细胞毒作用 • 粉防己碱、蝙蝠葛碱均与其干扰膜的功能， 直接与P-gp结合有关。
Fig.2 The level of MDR1,GSTπ and TopoⅡα gene transcriptin Bel-7402 and Bel-7402 cells treated by 390 g/mL BCDC (lane1,2,3,4,5,6 respectively)
盖晓东，曾常茜，洪敏. 柴胡逆转肝细胞癌多药耐药作用与相关机制的研究. 高等学校化学学报
思考与展望
• 研究多，应用少,总体处于配角地位 • 与西药相比，中药剂量偏大 µmol·L-1 Vs mg·L-1 柴胡：300－460µg·mL-1 VRP：5 µg·mL-1 川芎： 100－300µg·mL-1柔红霉素：1.5µg·mL-1
中药研究的现代化呼唤着中医理论的现代化
• 中国药用植物资源丰富，湖北尤以鄂西北 山区为甚，明代著名医学家李时珍著的 《本草纲目》记载的1892种草药中，武当 山药材就有617种；而中国神农架药用植物 数据库则收录了神农架自然保护区内的药 用植物1891种，故被誉为“天然药库”。
Zhang L P,Jiang J K,Tam J W,et a1.Effects of Matrine on Proliferation and Differentiation in K-562 Cells. Leuk Res,2001,25(9):793
诱导细胞凋亡
诱导细胞凋亡
药物 蟾蜍灵(Bufalin) 肿瘤细胞 K562、MGc-803 靶点 诱导凋亡 诱导凋亡 Bcl-2低表达 Bcl-2低表达；
其它
Assinewe等研究发现,从人参根部提取的多糖,能明显刺激 肺巨噬细胞分泌TNF,从而通过直接杀伤肿瘤细胞、阻断肿瘤 组织血供、激活机体免疫系统等途径发挥抗肿瘤作用。Ikken 等通过Ames试验证明,猕猴桃乙醇提取物可阻断强致癌物N-亚 硝基化合物(NOC)的合成,对亚硝基二甲胺(HDMA) 、亚 硝基二丁胺(NPYR ) 、亚硝基吡咯烷(NDBA ) 、亚硝基哌啶 (NP IP)均有阻断作用,其中对NDBA的阻断率可达51% ,提示 猕猴桃对NOC所致的突变性有明显的抑制作用。
Defects in apoptotic signalling Topoisomerase
MDR
glutathione
plasma membrane proteins of the ATP-binding cassette (ABC) superfamily
逆转多药耐药
柴胡逆转肝细胞癌多药耐药作用与相关机制的研究 Fig.1 Expression of P-gp in Bel-7402cells (A)Bel-7402 cells.S-P method×400;(B)Bel-7402 cells after BCDC Treatment for 3d. S-Pmethod×400.
苦参总碱注射液
• 抗肿瘤作用。适用于消化道及生殖系 统恶性肿瘤的治疗。 • 用法用量:静脉注射，与25%葡萄糖注 射液40ml推注；或与5%或10%葡萄糖注 射液 250ml滴注，一次0.5~1g，一日1 次。
亚砷酸注射液
• 本品适用于急性早幼粒细胞性白病。 • 用法用量：治疗白血病的用法用量： 成人每日一次，每次5 – 10mg（或按 体表面每次7mg/m2），用5％葡萄糖注 射液或0.9％氯化钠注射液500ml稀释 后静脉滴3 – 4小时。四周为一疗程， 间歇1 – 2周，也可连续用药。
鸦胆子乳剂
• 作用:用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤，特别是对肺 癌脑转移有较好疗效，对维持人体正常代谢功能的骨髓亦 有保护作用，能升高白细胞(如白细胞300/nm以下者仍可 使用本品)。 • 用法与用量 注射液：一次10-30ml，一日一次，加生理盐水250500ml稀释后静脉滴注，稀释后立即使用。 口服液：一日2-3 次，每次20ml，每一疗程为一个月， 两疗程间不必停药，可连续服用。
诱导细胞分化
药物 肿瘤细胞 靶点 可能与升高 cAMP/cGMP比值有关 诱导分化 淫羊藿苷（Icariin） HL-60 苦参碱(Matrine) SMMC-7721、 K562、 HL60
小鼠移植性肿瘤 当归多糖 EC、Hep、S180、 （Angelica 增值分化 Lewis、B16； Polysaccharide ） K562
R-HepG2
doxorubicin/4w
vincristine/4w
As2O3/4w
HepG2
R-HepG2
doxorubicin/1w
vincristine/1w
As2O3/1w
This result indicated that As2O3 is not the substrate of P-glycoprotein and thus it could not stimulate the expression of P-glycoprotein in R-HepG2 cells.
抑制微管蛋白的活性
药物 长春新碱 (vincristine) 多西紫杉醇 (docetaxel) 肿瘤细胞 BTT739小鼠膀 胱癌 HL－60 靶点 使纺锤体微管蛋白变性； 促进微管聚合、抑制微 管解聚、变性
阻滞细胞周期
药物 肿瘤细胞 扶正抑瘤汤（黄 BTT739小鼠膀 胱癌 芪、当归、莪术、 墓回头） 土贝母苷 HL－60 加味四君子汤 HL－60; K562 靶点 S期
Differentiation of K-562 cells induced by Matrine.
A Normal K-562 cells were irregular in shape, mostly round, uneven in size, scarce cytoplasm, and had large and irregular nuclei and several clear nucleoli. B Matrine-induced(0.1mg/m) changes in the morphology of K-562 cells were characterized by decreased cell size, smaller nucleus cytoplasm ratio, condensed chromatin and disappeared nucleoli, and resembled polychromatic normoblasts and orthochromatic normoblasts.
G2/M G0/G1
逆转多药耐药
Martin Filipits. Mechanisms of cancer:mutidrug resistance. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2004.1(2):229-234
Drug resistance is a series of process?
Fra Baidu bibliotek酥注射液
• 作为抗肿瘤、抗放射辅助用药，有改善全身 状况，恢复细胞免疫功能，提升白血球等作 用，对白血病、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺 癌、肠癌有显著疗效。 • [用法与用量]:肌肉注射：一次2-4ml，一日 2次。静脉滴注：一次10-20ml，用5%葡萄糖 注射液500ml稀释后缓慢滴注，一日1次。抗 肿瘤、抗放射，30天为一疗程，或遵医嘱
中药抗肿瘤的临床应用
• • • • • • 喜树碱、羟基喜树碱 长春花碱、长春新碱 紫杉醇 苦参碱 鸦胆子乳剂 蟾酥注射液
注射用硫酸长春新碱
• 作用：治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞 肿瘤、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神 经母细胞瘤、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消 化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。 • 用法用量：成人剂量1～2mg(或1.4mg/m2）最大不 大于2mg,年龄大于65岁者，最大每次1mg。儿童 75μg／kg或2.0mg/m2, 每周1次静脉注射或冲入。 联合化疗是连用2周为一周期。
中药抗肿瘤药的研究进展
Review of the effects of TCM on carcinoma cells
汪选斌
郧阳医学院附属人民医院药学部
中药抗肿瘤药的研究进展
• 中药抗肿瘤的作用机制 • 中药抗肿瘤的临床应用 • 思考与展望
中药抗肿瘤的作用机制
• • • • • • • 诱导细胞分化 诱导细胞凋亡 干扰核酸的合成 抑制微管蛋白的活性 阻滞细胞周期 逆转多药耐药 其它
e.g.十堰：国家中药GAP川芎种植基地？
我们的工作
Bel-7402 Bel-7402/R
SMMC-7721
SMMC-7721/R
B C
A
Effect of the Drugs on SW480 Cells by MTT A：blank；B：5－FU；C： 5－FU with As2O3
WANG Xuan-bin，KE Jing，WANG Jia-ning，HUANG Yong-zhang，KONG Xia,GUO Ling-yun，LIU Ming,XIANG Ji-zhou. Inhibition of Fluorouracil Combined with Arsenic Trioxide on Human Colorectal Cells SW480 by MTT. Journal of Yunyang Medical College. 2007.26(5). In press.
紫杉醇注射液
• 作用：卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌(NSCLC)的一线和 二线治疗。对于头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何 金氏淋巴瘤等有一定疗效。 • 用法用量：为了预防发生过敏反应，在紫杉醇治疗前12小 时和6小时均分别口服地塞米松20mg，治疗前30～60分钟 肌注或口服苯海拉明50mg，静注西咪替丁300mg或雷尼替 丁50mg。单药剂量为135～200mg/m2，在粒细胞集落刺激 因子(G-CSF)支持下，剂量可达250mg/m2。将紫杉醇用生 理盐水、5%葡萄糖或5%葡萄糖生理盐水稀释成0.3～ 1.2mg/ml溶液，静滴3小时。联合用药剂量为135～ 175mg/m2，3～4周重复。
2005.26.(8): 1446-1450
H3C H3C
N N
CH3 CH3
川芎嗪联合维拉帕米对人胃癌耐药细胞 SGC7901 / ADM多药耐药的逆转作用研究
川芎嗪(Ligustrazine，TMP)
曲正， 侯培珍， 曲伟， 等.川芎嗪联合维拉帕米对人胃癌耐药细胞SGC7901 / ADM多药耐药的逆转作用研究. 包头医学院学报, 2005 .21(4)
莪术提取物榄香烯(Elemene) HL－60 丹参酮(Tanshinone ) HL－60; K562 As2O3（Arsenic Trioxide ） Colo-16；HepG2; R-HepG2
抑制核酸的合成
药物 肿瘤细胞 靶点 抑制DNA合成
蟾酥（Venenum BTT739小鼠膀胱癌 Bufonis）
参考文献
1．Martin Filipits. Mechanisms of cancer:mutidrug resistance. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms.2004.1(2):229-234 2．M.M.vanden.Heuvel-Eibrink, E.A.C Wiemer, M.J.de Boevere et al. MDR1 expression in poor-risk acute myeloid leukemia with partial or complete monosomy 7.Leukemia 2001.3(15):398-405 3.Keisuke Yusa, Junko Tamura, Atsuo Waki, et al. Activation of silent MDR1 genes in revertant cells by fusion with multidrug-resistant cells.Biochemica et Biophysica Acta.1995.1269:260-266. 4. DiaÂna SzaboÂ， GaÂbor Szabo Jr.c，Imre Ocsovszkib，et al.Anti-psychotic drugs reverse multidrug resistance of tumor cell lines and human AML cells ex-vivo. Cancer Letters. 1999.139:115-119. 5.L. Feng, Y. Xiong, F. Cheng,et al. Effect of Ligustrazine on Ischemia-Reperfusion Injury in Murine Kidney. Transplantation Proceedings.2004.36, 1949–1951. 6.Hong Zheng，Xu-Lin Chen，Zhi-Xun Han ，et al. Effect of Ligustrazine on liver injury after burn trauma. Burns.2006.32: 328–334 7. H.M. Coley，M.W. Verrill，S.E. Gregson ，et al.Incidence of P-glycoprotein overexpression and multidrug resistance(MDR) reversal in adult soft tissue sarcoma.European Journal of Cancer.2000.36:881-888. 8.Rajesh Krishna, Lawrence D. Mayer. Mutidrug resistence(MDR) in cancer Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2000.11:265-283 9.Judy Yuet-Wa Chan, Katy Pak-Yan Siu, Kwok-Pui Fung. Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant hepatocellular carcinoma cells. Cancer Letters 236 (2006):250–258 10.孟勇,抗癌中药的研究进展.医学理论与实践.2006. 19 (10):1153-1154 11.赖春丽,黄婉锋,祝晨,等.抗肿瘤中药新药开发探讨. 中药材. 2003. 26(9):677-680
砒霜 汉防己甲素 中草药抗肿 瘤模型 丹皮酚 蝙蝠葛碱 莲心碱 各种肿瘤 中草药有效成分 抗肿瘤全面筛查
H3C H 3C
N N
CH 3 CH 3
川芎嗪(Ligustrazine，TMP)
• 因此研究中药有效成分在抗肿瘤中的基础 与临床应用，为鄂西北开发和利用药用植 物资源，对十堰的社会经济发展具有重要 意义。