张嗣同 发酵工程第九章：发酵过程优化与放大概论(精品课程)6-2

发酵过程的参数相关分析
参数曲线相关分析的优势
► 从发酵过程多尺度系统理论来看，参数趋势曲 从发酵过程多尺度系统理论来看，
线相关有可能是某一尺度的线性或动力学行为， 线相关有可能是某一尺度的线性或动力学行为， 也可能是多尺度系统的结构性突变， 也可能是多尺度系统的结构性突变，因此用常 规的单一尺度模式有时就无法解释过程中发生 的许多现象。 的许多现象。 ► 虽然这些过程检测大多是环境中的状态或操作 但可以通过进一步分析，得到反映分子、 量，但可以通过进一步分析，得到反映分子、 细胞和反应器工程水平的不同尺度问题的联系， 细胞和反应器工程水平的不同尺度问题的联系， 从而实现跨尺度观察和跨尺度操作。 从而实现跨尺度观察和跨尺度操作。
发酵过程参数检测的意义
► 可以得到反应细胞尺度、分子尺度和工程尺 可以得到反应细胞尺度、
度的反应特性，并通过分析而加以区分不同 度的反应特性， 尺度的问题； 尺度的问题； ► 可以了解发酵过程各参数之间的多样性、时 可以了解发酵过程各参数之间的多样性、 变形、相关耦合性和不确定性， 变形、相关耦合性和不确定性，了解复杂的 发酵过程 ► 通过参数的检测，可进一步优化发酵工艺， 通过参数的检测，可进一步优化发酵工艺， 最终提高产品的生产产量。 最终提高产品的生产产量。
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生物相关
生物相关是指通过生物细胞的生命活动所引起的参数之间耦 合相关，主要体现在二种方式： 合相关，主要体现在二种方式： 其一，通过生物细胞生长代谢后引起的培养液物性的变化， 其一，通过生物细胞生长代谢后引起的培养液物性的变化， 进而引起的参数相关。 进而引起的参数相关。
菌体生长引起的生物相关特性
加糖 OUR
DO rpm
时间(h)
O2消耗与过程传递的物质平衡
DO和OUR之间的动力学特征
呼吸商(RQ) 呼吸商(RQ)变化的生物学意义 (RQ)变化的生物学意义
► 表征不同的代谢途径
厌氧代谢、 厌氧代谢、耗氧代谢 不同的耗氧代谢途径间的差异
► 表征不同的基质利用情况
基质还原性强与弱的差异
多基质利用的参数相关变化
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快速生长期时，培养液粘度上升，KLa下降， 快速生长期时，培养液粘度上升， 下降， 引起DO水平的变化。 DO水平的变化 引起DO水平的变化。 培养液粘度的变化也会引起溶解二氧化碳CO 培养液粘度的变化也会引起溶解二氧化碳CO2 与排气二氧化碳浓度ECO 的差异。 与排气二氧化碳浓度ECO2的差异。 轴向流桨叶所持留的微气泡与快速增长的菌 体形成气溶胶现象， 体形成气溶胶现象 ， 结构性粘度严重影响培 养液的混和、传递特性。 养液的混和、传递特性。 搅拌转速 ∽ ｐＨ
► 所检测到的参数均是动态平衡的结果
检测参数 = 供给 — 消耗 ► 残留基质浓度对代谢的影响 ► 限制性基质的概念
发酵过程参数相关分类
► 理化相关
纯属物质理化性质变化所引起的参数相关
► 生物相关
生物相关是指通过生物细胞的生命活动所引起 的参数之间耦合相关
理化相关
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搅拌转速、通气流量、 搅拌转速、通气流量、罐压力 ∽ 溶解氧 DO
某抗生素发酵的糖与油利用转移
DO
rpm
非碳源限制，临界氧浓度以下 （ＤＯ变ECO2
DO
碳源限制，临界氧浓度以下 （ＤＯ变化显著）
h
ECO2 EO2
DO
加糖
加糖
rpm
非碳源限制，临界氧浓度以上 （EO2变化不显著）
rpm
碳源限制，临界氧浓度以上 （EO2变化显著）
h
h
补糖与氮源的利用关系
生物相关：OUR与DO的基本相关特征 生物相关：OUR与DO的基本相关特征
生物相关： 生物相关：排气氧浓度与溶解氧浓度的对应关系
不同发酵周期的EO 浓度与DO的几种对应关系。 不同发酵周期的EO2浓度与DO的几种对应关系。这种不 DO的几种对应关系 同的对应关系是与不同操作条件和菌体呼吸强度有关的。 同的对应关系是与不同操作条件和菌体呼吸强度有关的。
ECO2
DO
EO2 ECO2 EO2
参数相关基本特性
各种直接参数、 各种直接参数、间接参数以及手工测定的实 验室参数随着发酵过程的进行而变化， 验室参数随着发酵过程的进行而变化，并且参数间 变化 发生某种耦合相关，这种参数相关反映了发酵过程 发生某种耦合相关， 多尺度（水平）的问题特征。 特征。 多尺度（水平）的问题特征
发酵过程检测参数的特性
参数相关耦合的定义
► 参数耦合相关是指各种直接参数、间接参数 参数耦合相关是指各种直接参数、
以及实验室手工参数随着发酵过程的进行而 变化，并且参数间发生某种耦合相关。 变化，并且参数间发生某种耦合相关。 ► 这种参数相关是生物反应器中物料、能量或 这种参数相关是生物反应器中物料、 信息传递、转换、以及平衡或不平衡的结果， 信息传递、转换、以及平衡或不平衡的结果， 其微观因素也许只是发生在基因、 其微观因素也许只是发生在基因、细胞或反 应器工程水平的某一个尺度上， 应器工程水平的某一个尺度上，但最终会在 宏观过程中有所反映， 宏观过程中有所反映，这就为我们研究生物 反应器中不同尺度的数据关联分析方法提供 了线索。 了线索。
代谢引起的生物相关
通过生物细胞及代谢途径的不同所引起的 活性变化,直接对控制对象特性发生影响。 活性变化,直接对控制对象特性发生影响。
菌体细胞代谢活性变化而直接引起的某测定参 数的变化，即为代谢特性参数相关。 数的变化，即为代谢特性参数相关。 ----代谢强度的变化 ----代谢强度的变化 ----代谢途径的变化 ----代谢途径的变化 ----引起的基质消耗或代谢产物形成的不同 ----引起的基质消耗或代谢产物形成的不同 代谢活性变化： 代谢活性变化：环境条件的线性或动力学因 细胞内某调节因子引起的代谢流迁移、 素、细胞内某调节因子引起的代谢流迁移、基因水 平的信息流。 平的信息流。
转速↑ 气泡 ，气液接触表面积↑， 转速↑，气泡↑，气液接触表面积 ，KLa↑，OTR〉OUR，DO↑ ， 〉 ，
理化相关的普遍特性
理化相关对不同细胞对象具有普遍性， 理化相关对不同细胞对象具有普遍性， 不因细胞生理活性的变化呈现不同的特 性。 ► 要注意过程数据采集的非同步性引 起的误相关， 起的误相关，特别要注意间接参数的变 化产生的对过程研究的误导。 化产生的对过程研究的误导。