血液病诊断思路四 20180807

血液病诊断思路（四）

确定血液病的病因及发病机制：是天生/遗传性、天生或遗传遗感性、环境等外因？

根据血液病的发病原因及机制可将其分为 (1) 先天/遗传性：是指出生后就带有疾病基因或染色体异常，称为germline性；如果这些基因或染色体异常来自父亲和/或母亲，称为遗传性（inherited）；如果出生携带的基因或染色体异常为胚胎期发育中形成，称为先天性。要同时分析患者及其父母的基因或染色体才能鉴别遗传性及先天性。（2）纯外因所致：如长期月经多，铁剂补充不够导致的缺铁性贫血。（3）在先天/遗传基因或染色体异常基础上再加一些外因作用引起，大多数疾病是此种类型。携带一些先天/遗传基因或染色体异常的患病概率明显高于其他人群，这些基因或染色体异常又被称为先天/遗传易感性基因或者染色体异常。这解释了为什么在相同外因条件下（如抽烟、接触化学毒物、辐射等），一些人患病，而另一些人不患病；一些血液肿瘤患者接受放化疗后易患其他肿瘤，而另一些不会。

既往的研究认为先天/遗传性血液病是罕见病，仅占5%,多见于儿童，主要根据家族史､临床表现､器官及其功能的异常，以及一些简单的实验室检查。近年来，随着检测技术尤其是基因测序技术的发展，发现天生/遗传血液病或天生/遗传遗感性血液病比预测的要多，很多天生/遗传性或易感性血液病并不表现出器官及其功能的异常；而且不仅仅见于儿童，越来越多的青少年及成人患者被诊断，年龄最大者达70岁。很多导致先天/遗传性或易感性血液病的基因被发现。2016年WHO在造血淋巴组织肿瘤分类中单独分出先天易感性髓系肿瘤（见另一篇公众号）。我们研究也发现，很多血液病与先天/遗传易感基因或染色体有关。这些患者的治疗路线和其它种类很不一样，我们应该较早鉴别，一旦发现有共性的基因，也将归入到分类系统中。

1.那些患者应该考虑进行先天/遗传性或易感性血液病的相关检测？

（1）美国临床实验室改进修正案(CLIA)建议任何骨髓增生异常综合征（MDS）/急性白血病（AL）患者，如有以下情况应检查先天/遗传易感基因：

a)其第一代或第二代亲戚中有急性髓系白血病（AML）､急性淋巴细胞白血

病（ALL）､MDS､血小板减少､出血倾向､大细胞增加､指甲或皮肤色素沉着

､口腔白斑､特发性肺纤维化､难以解释的肝脏疾病､淋巴水肿､不典型感

染､免疫缺陷､先天肢体异常；45岁前发生血液肿瘤；

b)第一代亲戚在45岁前发生癌症，第一代及第二代亲戚中多人在50岁前

发生癌症；

c)亲缘造血干细胞供者用标准程序采集不出足够的造血干细胞。

（2）患者出生后或者在儿童青少年期就发生血液病、伴畸形、其家族中有血液病、自身免疫病、癌症患者。

我们曾发现一个患者11岁来就诊。他出生后即出现过敏，逐渐发生血嗜酸细胞增多，反复用激素好转；后来出现牙龈增生，活检为嗜酸细胞浸润。11岁出现口腔鼻腔严重肉芽肿（以嗜酸细胞及T细胞为主）、局部多种细菌感染，血免疫球蛋白及NK细胞下降，反复发热感染，抗生素和激素难以控制。我们检查父亲携带RAG1基因杂合子，易过敏；母亲携带多种自身免疫疾病相关基因的杂合子，健康。考虑孩子的疾病由父母亲基因共同影响所致，必须行异基因造血干细胞移植。在无非血缘供者的情况下，基因分析专家仔细分析了父母亲基因变异对功能的影响，选择用母亲做供者移植。已经持续完全缓解至今3年多。

上图是患者出现口腔、鼻腔严重肉芽肿的情况

（3）患者的血液病难治或复发，或常规治疗后出现严重感染或其它并发症，或治疗后容易出现新的染色体或基因异常。

我们研究发现，先天/遗传易感基因或染色体变异是治疗相关肿瘤的重要原因。曾经有个儿童患者，普通化疗第一个疗程即出现严重感染，难以恢复；查出遗传性免疫缺陷基因，2个月后出现-7染色体异常，此后染色体异常越来越多，故建议行异基因移植。

我们曾经检查一些常规治疗无效的儿童再障患者，发现很多携带先天骨髓衰竭综合征的基因，停用环孢菌素A等免疫抑制剂后好转，病情严重需要移植。

（4）血液病患者，父母近亲结婚或祖籍很近者

如广西广东籍的患者，有小细胞低色素贫血，应注意查地中海贫血相关基因等。

最近看了一例原发耐药的白血病患者，化疗4疗程仍不缓解，仔细追问其父母为近亲结婚，一哥哥1岁多死于血液病（诊断不清）。

2.诊断先天性/遗传性或易感性血液病的意义

（1）对揭示疾病的发生､发展及恶化机制，从而发展新的防治方法及优生优育的价值

大多数都是外因和遗传因素共同作用产生的，比较研究这两种因素的作用及其权重，对了解不同基因的功能，发展新的防治方法，甚至优生优育都有重要价值。

随着检查的先天/遗传基因增加，发现目前疾病的诊断和传统的先天/遗传疾病的诊断可能会有颠覆性的改变，很多疾病其先天或遗传性或易感基因的组合千奇百怪，几乎没有患者的基因、染色体异常等组合一摸一样，疾病越来越进入代码病时代。究竟什么类型的先天/遗传基因或染色体的组合会发病？在什么时候发病？在什么条件下发病？这些大多数尚是未知的，需要我们解决。

曾经有个患者在9年前发生EBV+的霍奇金氏淋巴瘤，在当时条件下检测出携带有两个UNC13D杂合子，分别来自父母，其父母健康。当时化疗后淋巴瘤完全缓解。9年后患者发生EBV+的噬血综合征，我们检查了患者及其父母血液/免疫疾病700中先天/遗传易感基因，发现患者携带8个免疫缺陷基因杂合子，父亲携带有3个遗传免疫缺陷基因杂合子，母亲携带3个遗传免疫缺陷基因杂合子，患者有2个基因变异为胚胎期变异。

一男孩患者，出生后即发现贫血4年，在多家医院诊断为溶血性贫血，但是多种溶贫疾病的检查均未发现异常，如CD55、59、G6PD、多种酶、血红蛋白电泳、红细胞脆性实验、 VB12、EPO明显升高，铁蛋白、叶酸正常。一妹妹出生10月即发现贫血。考虑为先天性溶贫，检查患者有多种遗传性贫血/免疫相关的杂合子基因变异，包括铁粒幼细胞贫血、范可尼贫血、噬血综合征相关免疫缺陷、红细胞生成缺陷、联合免疫缺陷相关基因。某一个基因杂合缺陷可能不能引起贫血，多个杂合基因缺陷引起贫血，而且表现为溶贫。其妹妹10个月也表现为贫血。这样家庭可以考虑试管婴儿选择基因缺陷少的胚胎。

（2）帮助患者选择恰当的治疗路线及方法，避免走弯路

较多先天/遗传性或易感性在疾病严重时需要异基因造血干细胞移植

（allo-HCT）才能治愈；有些基因异常如范可尼贫血等行allo-HCT需要更小剂量的预处理方案，因为采用传统的预处理方案毒性大，易发生肺部并发症､肝静