HuR在肿瘤对化疗药物的敏感性及耐药性中的研究进展
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现代肿瘤医学 ２０１８年 １０月 第 ２６卷第 １９期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｏｃｔ２０１８，ＶＯＬ２６，Ｎｏ１９
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ＨｕＲ在肿瘤对化疗药物的敏感性及耐药性中的研究进展
张 发，蔡忠林，梁梦天，李文娟，魏绪磐，周逢海
ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＨｕＲｉｎｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｃａｎｃｅｒｓ
ＺｈａｎｇＦａ，ＣａｉＺｈｏｎｇｌｉｎ，ＬｉａｎｇＭｅｎｇｔｉａｎ，ＬｉＷｅｎｊｕａｎ，ＷｅｉＸｕｐａｎ，ＺｈｏｕＦｅｎｇｈａｉ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，ＧａｎｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，ＧａｎｓｕＬａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｈｕｍａｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃｌｅｔｈａｌａｂｎｏｒｍａｌｖｉｓｕａｌｐｒｏｔｅｉｎ，ＨｕＲ，ｂｅｌｏｎｇｓｔｏｔｈｅＨｕｆａｍｉｌｙｏｆＲＮＡｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏ ｔｅｉｎｓ．Ｏｖｅｒｔｈｅｐａｓｔｔｅｎｙｅａｒｓ，ｉｔｈａｓｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙｓｔｕｄｉｅｄｉｎｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄ ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｅｃａｕｓｅｉｔｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄｔａｒｇｅｔｍＲＮＡｓｖｉａｉｔｓｐｏｓｔ－ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｓｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆＨｕＲ ｃａｎ ｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＨｕＲ ｉｎｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｏｃａｎｃｅｒａｎｄｈｏｐｅｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｄｉｒｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｃｌｉｎｉ ｃａｌｄｒｕｇｓ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＨｕＲ，ｃａｎｃｅｒ，ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１８，２６（１９）：３１４５－３１４９
当前，恶 性 肿 瘤 依 然 是 威 胁 人 类 健 康 及 生 命 的 疾 病 之 一，甚至某些肿瘤在发现时已处于晚期。临床上治疗恶性肿 瘤的方法主要有手术治疗、化疗以及放疗，其中化疗占据着 不可替代的作用。目前，药物治疗最大的障碍之一是肿瘤细 胞对化疗药物产生的耐药性，甚至有些患者在经过化疗后产 生肿瘤多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ＭＤＲ），极大地限制了药 物的疗效。因此，克服肿瘤多药耐药是肿瘤化疗亟待解决的 重要问题。ＨｕＲ作为人类 ＲＮＡ结合蛋白，近年来在肿瘤对 化疗药物的敏感性及耐药性方面得到了广泛的研究，本文将 系统地阐述 ＨｕＲ在肿瘤化疗耐药及药物敏感性中的作用。 １ 肿瘤耐药 目前，化疗依然是临床上治疗肿瘤的主要方式之一，全 球约有 ５０种不同类型的化疗药物用于治疗 ２００多种恶性肿
【指示性摘要】人类胚胎致死异常视觉蛋白 ＨｕＲ属于 ＲＮＡ结合蛋白 Ｈｕ家族中的一员。在过去的十几年中， ＨｕＲ因其转录后调控机制调节癌症相关靶 ｍＲＮＡ的表达，在肿瘤的发生发展、血管生成、侵袭、转移以及肿瘤 细胞对化疗药物的敏感性及耐药性等方面得到了广泛的研究。近年来，越来越多的研究发现，ＨｕＲ的沉默可 以促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。本文就 ＨｕＲ在肿瘤对化疗药物的敏感性及耐药性中的研究进展作一 简要综述，希望能为临床靶向药物的研究提供方向。 【关键词】ＨｕＲ；肿瘤；耐药性；药物敏感性 【中图分类号】Ｒ７３０．１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１８．１９．０３８ 【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１８）１９－３１４５－０５
瘤［１］。ＭＤＲ是治疗失败的重要原因之一［２］。通常 ＭＤＲ有 两种类型，有些肿瘤早期治疗效果较好，后期出现疗效不佳， 称为获得性耐药；另一些肿瘤在开始用药时便出现耐药，称 为原发性耐药，其中获得性耐药占 ７０％ ～８０％。
深入研究 ＭＤＲ的发生机制并加以阻断，可极大程度的 提高化疗疗效。肿瘤 ＭＤＲ产生的机理主要与以下几个方面 相关。
【收稿日期】 ２０１８－０１－２８ 【基金项目】 兰州市人才创新创业项目（编号：２０１５－ＲＣ－１６） 【作者单位】 甘肃省人民医院泌尿外科，甘肃 兰州 ７３００００ 【作者简介】 张发（１９９４－），男，甘 肃 定 西 人，硕 士 在 读，主 要 从 事
泌尿 外 科 临 床 工 作 及 相 关 学 术 研 究。 Ｅ －ｍａｉｌ： １３６６９４７５２８＠ｑｑ．ｃｏｍ 【通讯作者】 周逢海（１９６４－），男，甘 肃 兰 州 人，主 任 医 师，主 要 从 事泌尿外科 临 床 工 作 及 相 关 学 术 研 究。 Ｅ－ｍａｉｌ：Ｚｈ ｏｕｆｅｎｇｈ＠１６３．ｃｏｍ
细胞相关蛋白质，包括 Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ－ ｇｐ）、多 药 耐 药 相 关 蛋 白 （ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＭＲＰ）、乳腺癌耐药蛋白 （ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ ｒｅｌａｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＣＲＰ）等，三者都属于 ＡＢＣ转运蛋白家族。 其中，Ｐ－ｇｐ在肿瘤多药耐药中的研究最多，肿瘤 ＭＤＲ产生 的最重要的因素之一是 Ｐ－ｇｐ在肿瘤细胞中的过度表达［３］。 Ｐ－ｇｐ是一种 ＡＴＰ依赖性膜转运蛋白，可以与进入细胞质中 的化疗药物 相 结 合，然 后 利 用 其 转 运 功 能 将 药 物 泵 出 细 胞 外，减少胞内药物浓度，从而减轻药物毒性作用，导致肿瘤细 胞耐药性 的 产 生［４］。另 外，其 还 能 识 别 进 入 细 胞 内 的 化 疗 药，并与之结合成耦合物使细胞内药物浓度减少或导致药物 在胞内重新分布，从而引起肿瘤耐药的产生［５］。大量研究发 现［６－８］，Ｐ－ｇｐ介导的 ＭＤＲ与多种信号转导通路相关，包括 ＭＡＰＫ信号通 路、ｃＡＭＰ／ＰＫＡ信 号 通 路、ＮＦ－κＢ信 号 通 路、 ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路、ＰＫＣ信 号 通 路、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ信 号 通 路等。这些信号转导通路的激活可调节 ＭＤＲ１基因及 Ｐ－ｇｐ
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Fra Baidu bibliotek
ＨｕＲ在肿瘤对化疗药物的敏感性及耐药性中的研究进展
张 发，蔡忠林，梁梦天，李文娟，魏绪磐，周逢海
ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＨｕＲｉｎｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｃａｎｃｅｒｓ
ＺｈａｎｇＦａ，ＣａｉＺｈｏｎｇｌｉｎ，ＬｉａｎｇＭｅｎｇｔｉａｎ，ＬｉＷｅｎｊｕａｎ，ＷｅｉＸｕｐａｎ，ＺｈｏｕＦｅｎｇｈａｉ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，ＧａｎｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，ＧａｎｓｕＬａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｈｕｍａｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃｌｅｔｈａｌａｂｎｏｒｍａｌｖｉｓｕａｌｐｒｏｔｅｉｎ，ＨｕＲ，ｂｅｌｏｎｇｓｔｏｔｈｅＨｕｆａｍｉｌｙｏｆＲＮＡｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏ ｔｅｉｎｓ．Ｏｖｅｒｔｈｅｐａｓｔｔｅｎｙｅａｒｓ，ｉｔｈａｓｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙｓｔｕｄｉｅｄｉｎｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄ ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｅｃａｕｓｅｉｔｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄｔａｒｇｅｔｍＲＮＡｓｖｉａｉｔｓｐｏｓｔ－ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｓｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆＨｕＲ ｃａｎ ｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＨｕＲ ｉｎｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｏｃａｎｃｅｒａｎｄｈｏｐｅｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｄｉｒｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｃｌｉｎｉ ｃａｌｄｒｕｇｓ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＨｕＲ，ｃａｎｃｅｒ，ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１８，２６（１９）：３１４５－３１４９
当前，恶 性 肿 瘤 依 然 是 威 胁 人 类 健 康 及 生 命 的 疾 病 之 一，甚至某些肿瘤在发现时已处于晚期。临床上治疗恶性肿 瘤的方法主要有手术治疗、化疗以及放疗，其中化疗占据着 不可替代的作用。目前，药物治疗最大的障碍之一是肿瘤细 胞对化疗药物产生的耐药性，甚至有些患者在经过化疗后产 生肿瘤多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ＭＤＲ），极大地限制了药 物的疗效。因此，克服肿瘤多药耐药是肿瘤化疗亟待解决的 重要问题。ＨｕＲ作为人类 ＲＮＡ结合蛋白，近年来在肿瘤对 化疗药物的敏感性及耐药性方面得到了广泛的研究，本文将 系统地阐述 ＨｕＲ在肿瘤化疗耐药及药物敏感性中的作用。 １ 肿瘤耐药 目前，化疗依然是临床上治疗肿瘤的主要方式之一，全 球约有 ５０种不同类型的化疗药物用于治疗 ２００多种恶性肿
【指示性摘要】人类胚胎致死异常视觉蛋白 ＨｕＲ属于 ＲＮＡ结合蛋白 Ｈｕ家族中的一员。在过去的十几年中， ＨｕＲ因其转录后调控机制调节癌症相关靶 ｍＲＮＡ的表达，在肿瘤的发生发展、血管生成、侵袭、转移以及肿瘤 细胞对化疗药物的敏感性及耐药性等方面得到了广泛的研究。近年来，越来越多的研究发现，ＨｕＲ的沉默可 以促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。本文就 ＨｕＲ在肿瘤对化疗药物的敏感性及耐药性中的研究进展作一 简要综述，希望能为临床靶向药物的研究提供方向。 【关键词】ＨｕＲ；肿瘤；耐药性；药物敏感性 【中图分类号】Ｒ７３０．１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１８．１９．０３８ 【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１８）１９－３１４５－０５
瘤［１］。ＭＤＲ是治疗失败的重要原因之一［２］。通常 ＭＤＲ有 两种类型，有些肿瘤早期治疗效果较好，后期出现疗效不佳， 称为获得性耐药；另一些肿瘤在开始用药时便出现耐药，称 为原发性耐药，其中获得性耐药占 ７０％ ～８０％。
深入研究 ＭＤＲ的发生机制并加以阻断，可极大程度的 提高化疗疗效。肿瘤 ＭＤＲ产生的机理主要与以下几个方面 相关。
【收稿日期】 ２０１８－０１－２８ 【基金项目】 兰州市人才创新创业项目（编号：２０１５－ＲＣ－１６） 【作者单位】 甘肃省人民医院泌尿外科，甘肃 兰州 ７３００００ 【作者简介】 张发（１９９４－），男，甘 肃 定 西 人，硕 士 在 读，主 要 从 事
泌尿 外 科 临 床 工 作 及 相 关 学 术 研 究。 Ｅ －ｍａｉｌ： １３６６９４７５２８＠ｑｑ．ｃｏｍ 【通讯作者】 周逢海（１９６４－），男，甘 肃 兰 州 人，主 任 医 师，主 要 从 事泌尿外科 临 床 工 作 及 相 关 学 术 研 究。 Ｅ－ｍａｉｌ：Ｚｈ ｏｕｆｅｎｇｈ＠１６３．ｃｏｍ
细胞相关蛋白质，包括 Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ－ ｇｐ）、多 药 耐 药 相 关 蛋 白 （ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＭＲＰ）、乳腺癌耐药蛋白 （ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ ｒｅｌａｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＣＲＰ）等，三者都属于 ＡＢＣ转运蛋白家族。 其中，Ｐ－ｇｐ在肿瘤多药耐药中的研究最多，肿瘤 ＭＤＲ产生 的最重要的因素之一是 Ｐ－ｇｐ在肿瘤细胞中的过度表达［３］。 Ｐ－ｇｐ是一种 ＡＴＰ依赖性膜转运蛋白，可以与进入细胞质中 的化疗药物 相 结 合，然 后 利 用 其 转 运 功 能 将 药 物 泵 出 细 胞 外，减少胞内药物浓度，从而减轻药物毒性作用，导致肿瘤细 胞耐药性 的 产 生［４］。另 外，其 还 能 识 别 进 入 细 胞 内 的 化 疗 药，并与之结合成耦合物使细胞内药物浓度减少或导致药物 在胞内重新分布，从而引起肿瘤耐药的产生［５］。大量研究发 现［６－８］，Ｐ－ｇｐ介导的 ＭＤＲ与多种信号转导通路相关，包括 ＭＡＰＫ信号通 路、ｃＡＭＰ／ＰＫＡ信 号 通 路、ＮＦ－κＢ信 号 通 路、 ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路、ＰＫＣ信 号 通 路、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ信 号 通 路等。这些信号转导通路的激活可调节 ＭＤＲ１基因及 Ｐ－ｇｐ