胰腺癌与糖尿病关系的研究进展 何相宜

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究显示二 甲 双 胍 服 用 者 胰 腺 癌 发 生 率 减 低 （ 相对危险度为
［ ２ ０ ］ ２ １ ］ ０ １ ５ ） 。Ｗａ ｎ ｇ 等［ 于２ ０ １ ４年发表了一项荟萃分析也得到
。对我国人群最近的研究也取得了类似
： 糖尿病在胰腺癌中有较高的患病率（ ３ ４ ． ６ ３ ％） ， 且多
显示患长期糖尿病者胰腺癌发生率提高了 ４ ０ ％。 ２ ㊀新发糖尿病与胰腺癌的关系 如上述， 随着糖尿病发生时间缩短， 其发生胰腺癌的相对 危险度反而增加， 且胰腺癌相关糖尿病大多为新发糖尿病。
２ ］ Ｐ ａ ｎ ｎ ａ ｌ ａ 等［ 的一项数据显示， 约４ ０ ％ 的胰腺癌确诊患者同时
物主要 的 作 用 机 制 有 提 高 胰 岛 素 的 敏 感 性 （ 如 二 甲 双 胍、 Ｔ Ｚ Ｄ Ｓ ） ， 减少肝脏内源性葡萄糖的产生（ 二甲双胍） ， 刺激胰腺 分泌胰岛素（ 磺脲类药物） 。目前已有不少研究提示， 不同的 抗糖尿病药物对糖尿病与胰腺癌相互关系的影响亦不同。数 个临床前和观察性研究表明， 抗糖尿病药物（ Ａ Ｄ Ｍ ｓ ） 可能会改 变胰腺癌的风险。以往回顾性分析提示胰岛素应用可能增加
Ｋ ｅ ｙｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ： ｐ ａ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｃｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍ ｓ ；ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ｍ ｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｕ ｓ ；ｅ ａ ｒ ｌ ｙｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ；ｒ ｉ ｓ ｋｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ；ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ
㊀㊀数年来流行病学研究显示糖尿病与胰腺癌关系密切， 近年 来的多项临床回顾性研究以及分子机制研究使人们对糖尿病 与胰腺癌的关系有了新的认识， 尤其是新发糖尿病与胰腺癌的 关系， 胰腺癌与糖尿病相互关联的分子基础等。本文就该进展 如下综述。 １ ㊀流行病学提示糖尿病与胰腺癌关系密切 众多研究显示胰腺癌患者发生糖尿病比率高， 由于各文献 差异， 比率为 ４ ％ ６ ５ ％ 不等
［ ２ ２ ］ ． ６ ７ ） 。二甲双胍参与胰腺癌的机制可能为二甲双胍能 为０ ２ ３ ］ 破坏胰岛素受体和 Ｇ蛋白偶联受体（ Ｇ Ｐ Ｃ Ｒ ｓ ） 信号通路 ［ 。笔
为新发糖尿病。在胰腺癌伴有糖尿病的患者中， 约７ ４ ． ５ ６ ％的 患者在癌症确诊前 ２年内才发生糖尿病， 而仅有 ５ ． ９ ％ 的患者 糖尿病病史超过 １ ０年， 显著低于正常人群（ ８ ． ８ ％）
Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｓ ｉ ｎｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ａ ｎ ｄｐ ａ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｃｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ
Ｈ ＥＸ ｉ ａ ｎ ｇ ｙ ｉ ，Ｙ Ｕ Ａ ＮＹ ａ ｏ ｚ ｏ ｎ ｇ ．（ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｇ ａ ｓ ｔ ｒ ｏ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，Ｒ ｕ ｉ ｊ ｉ ｎＨ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ Ｊ ｉ ａ ｏ Ｔ ｏ ｎ ｇＵ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ，Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ） ｈ ａ ｉ ２ ０ ０ ０ ２ ５
［ １ ］ ３ ］ ７ ％） 的 ７倍。 Ａ ｇ ｇ ａ ｒ ｗ ａ ｌ 等［ ２ ０ １ ３年的研究显示胰腺 症人群（
癌伴发糖尿病发生率高达 ６ ８ ％， 且高于肺癌、 乳腺癌、 结肠癌 伴发糖尿病比率。 目前众多的流行病学研究显示， 糖尿病发生胰腺癌的风险 增加， 并且不同病程的糖尿病患者发生胰腺癌风险亦不同。目 前已有多项荟萃分析提示糖尿病患者发生胰腺癌风险较高（ 相
［ ４ ］ 对危险度为 １ ． ９ ４ ） 。虽然随着糖尿病持续时间的延长， 发病
。由于糖尿病的隐匿性， 在这
风险逐渐降低， 但长病程糖尿病仍然是独立于吸烟、 肥胖以外的
５ ］ ６ ］ 胰腺癌危险因素［ 。Ｂ ｅ ｎ 等［ 于２ ０ １ １年发表的荟萃分析显示，
些研究中糖尿病发生率依赖于患者自诉， 因此发生率偏低。而 对胰腺癌患者前瞻性筛查糖尿病或以检测空腹血糖为标准的 研究中发 现， 伴发糖尿病发生率高达 ４ ５ ％ 等
萃了 １ ２ 项来自病例数据库的 １ ６ ２ １例胰腺癌和 １ ７ １ ９例对照的 研究分析， 剔除糖尿病诊断后 ２ 年内发生胰腺癌的病例后， 研究
７ ３ ８
临床肝胆病杂志第 ３ ０卷第 ８期 ２ ０ １ ４年 ８月㊀ＪＣ ｌ ｉ ｎＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ，Ｖ ｏ ｌ ． ３ ０Ｎ ｏ ． ８ ，Ａ ｕ ｇ ． ２ ０ １ ４
何相宜， 等．胰腺癌与糖尿病关系的研究进展
７ ３ ７
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何相宜，袁耀宗
（ 上海交通大学医学院附属瑞金医院 消化科，上海 ２ ０ ０ ０ ２ ５ ）
摘要： 胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一， 恶性程度高 ， 诊断时往往已是晚期， 预后极差。数年来流行病学研究显示糖尿 病与胰腺癌关系密切， 近年来的多项临床回顾性研究以及分子机制研究对糖尿病与胰腺癌的关系有了新的认识， 尤其是新发糖尿 病与胰腺癌的关系， 抗糖尿病药物对胰腺癌的作用， 胰腺癌与糖尿病相互关联的分子基础等。目前认为长期糖尿病是胰腺癌发生 的危险因素之一， 新发糖尿病可能帮助早期诊断胰腺癌， 糖尿病本身可能影响胰腺癌的预后， 而抗糖尿病药物的不同选择亦可能影 响胰腺癌发生概率， 对糖尿病促进胰腺癌分子机制的研究则有助于寻找胰腺癌治疗的新靶点。 关键词： 胰腺肿瘤； 糖尿病； 早期诊断； 危险因素； 综述 中图分类号： Ｒ ７ ３ ５ ． ９ ㊀㊀㊀文献标志码： Ａ ㊀㊀㊀文章编号： １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ８－ ０ ７ ３ ７－ ０ ３
了相似结果， 二甲双胍服用者发生胰腺癌相对危险度为 ０ ． ６ ５ 。 ２ ０ １ ３ 年Ａ Ｓ Ｃ Ｏ会议报道 Ｍ ＤＡ ｎ ｄ ｅ ｒ ｓ ｏ ｎ肿瘤中心对 ２ ０ ０ ０－ ２ ０ ０ ９ 年胰腺癌伴发糖尿病患者进行随访， 结果显示服用二甲双胍与 延长中位生存期相关（ 分别为 １ ６ ． ６ｖ ｓ １ １ ． ５个月， 相对危险度
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｐ ａ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｃｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ （ Ｐ Ｃ ）ｉ ｓ ｏ ｎ ｅｏ ｆ ｃ ｏ ｍ ｍ ｏ ｎｍ ａ ｌ ｉ ｇ ｎ ａ ｎ ｔ ｄ ｉ ｇ ｅ ｓ ｔ ｉ ｖ ｅｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ．Ｉ ｔ ｉ ｓ ｍ ｏ ｓ ｔ ｌ ｙｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｅ ｄａ ｔ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｓ ｔ ａ ｇ ｅ ，ｗ ｉ ｔ ｈａ ｎｅ ｘ
１ ９ ］ 胰腺癌风险， 二甲双胍应用可能减低其风险 ［ 。一项台湾研
存在高血糖或糖尿病， 若将葡萄糖耐量异常者纳入后则接近 ８ ０ ％， 其中大多数是 ３ ６个月以内的初发糖尿病。笔者的研究 ４ ． ７ ％的胰腺癌患者伴有糖尿病， 其中 亦取得了相似结果， 即４ ２ ／ ３为新发糖尿病 结果
［ １ ０ ］ ［ ９ ］
［ ２ ］
按糖尿病患者不同病程 １年、 １ ４年、 ５ ９年、 １ ０年以上分析，
［ ６ ］ 患胰腺癌的相对危险度分别为 ５ ． ３ ８ 、 １ ． ９ ５ 、 １ ． ４ ９ 、 １ ． ４ ７ 。一项
７ ５ ％。 Ｐ ａ ｎ ｎ ａ ｌ ａ
采用空腹血糖和既往服用糖尿病药物为筛查标准， 发现
基于较大人群的调查也显示， 与正常人群相比， 新发糖尿病患者 患胰腺癌的机率提高了 ８倍。 在达到糖尿病诊断标准 ３年内， 在亚裔人群中糖尿病发生胰腺癌的风险还可能更高， 一项针对 ８ ０ ００ ０ ０ 例台湾人的前瞻性队列研究显示糖尿病患者患胰腺癌
７ ］ ８ ］ 的几率约是非糖尿病患者的 ４ ． ３ ５倍［ 。２ ０ １ ３年 Ｅ ｌ ｅ ｎ ａ 等［ 荟
５ １ ２例胰腺癌患者中糖尿病发生率为 ４ ７ ％， 是年龄匹配的非癌
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ ． ２ ０ １ ４ ． ０ ８ ． ０ ０ ９ 收稿日期： ２ ０ １ ４－ ０ ５－ １ ３ ； 修回日期： ２ ０ １ ４－ ０ ６－ ０ ３ 。 作者简介： 何相宜（ １ ９ ８ ２－ ） ， 女， 住院医师， 博士， 主要从事胰腺癌发 生发展机制研究。 通信作者： 袁耀宗， 电子信箱： ｙ ｙ ｚ ２ ８ ＠ｍ ｅ ｄ ｍ ａ ｉ ｌ ． ｃ ｏ ｍ ． ｃ ｎ 。