肿瘤分子诊断与个体化治疗

肿瘤分子诊断与个体化治疗
《2012中国肿瘤登记年报》披露，全国每年新发肿瘤病例估计约为312万例，平均每天8550人，全国每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。

我国居民一生罹患癌症的概率为22%。

据统计，全国肿瘤发病率为285.91/10万，发病率无论男女，城市均高于农村。

从年龄段上看，40岁以上年龄组发病率快速升高，80岁年龄组达到最高，城市和农村变化趋势基本相同。

目前，全国恶性肿瘤死亡第1位仍是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌，前10位恶性肿瘤占全部恶性肿瘤84.27%。

男性中发生的主要癌症包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌；女性中发生的主要癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌。

死亡率最高者男女均为肺癌。

恶性肿瘤的主要治疗方法有外科手术、放疗、化疗和分子靶向药物治疗。

手术治疗是以刀、剪、针等器械在人体局部进行操作，来去除病变组织、修复损伤、移植器官、改善机体的功能和形态等。

放疗是通过承载特殊能量的放射线直接或间接地损伤细胞DNA。

化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞
生长繁殖或促进肿瘤细胞分化的一种治疗。

目前，化疗在肿瘤临床治疗中约占70%，特别是对于失去手术指征的晚期癌症病人，化疗更是主要甚至唯一的治疗手段。

随着人类基因组学、药物基因组学及肿瘤分子生物学研究的不断深入和发展，发现了一些关键的蛋白分子，从而以它们为靶点研制出一些分子靶向抗肿瘤药物。

与传统的细胞毒抗肿瘤药不同，它们是特异地作用于与肿瘤发生、扩散、转移相关的蛋白小分子，可以抑制肿瘤细胞增殖。

并且，以其毒副小，选择性高，安全性大、可口服等优点正逐渐成为癌症治疗的主流趋势。

尽管各种治疗手段对于癌症都有一定的抑制效果，但越来越多的临床数据显示，对于同一分期、同一病理类型的患者，即使采用相同的治疗方案，其疗效（如生存期）也存在明显差异，我们将这种差异称为个体化差异。

随着人类基因组计划的完成，人们逐渐意识到：同一类型肿瘤的细胞分子生物学差异可能是导致疾病个体化差异的原因所在。

近年来，不少大型的临床研究数据（IPASS、INFORM等）表明某些基因（生物标志物，biomarker）的突变和表达变化可以帮助医生诊断病情和预测疗效。

如果我们能在治疗前对患者的生物标志物情况进行诊断，就可以根据诊断结果给予患者最佳的治疗方案，减少无意义治疗时间，提高生存质量、延长生存周期。

这种治疗方式即肿瘤的个体化治疗。

肿瘤靶向用药分子诊断与个体化治疗
分子靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

靶向药物的发展势头迅猛，根据美国药业权威杂志“药物和市场进展”的统计，在临床前期、临床I、Ⅱ、Ⅲ期近600多种的肿瘤候选新药物中，超过30%的药物属于个体化治疗的靶向药物，未来趋势可见一斑。

目前上市的靶向药物约十余种，主要分为抗体类药物和小分子药物。

以表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）为分子靶标的靶向药物包括吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯）和埃克替尼（Lcotinib，凯美纳）；以间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）为分子靶标的靶向药物克唑替尼（Crizotinib）和以EGFR T790M耐药突变为分子靶标的靶向药物阿法替尼（Afatinib）都取得了良好的疗效。

尽管分子靶向药物具有毒副小，选择性高，安全性大（可口服）等优点，但由于个体差异，其疗效也存在差异。

因此，在治疗之前，对患者进行个体化分子诊断就显得非常重要。

近年来，这一理念也在国内外肿瘤领域的学者间达成了共识：2010年，美国NCCN《非小细胞肺癌临床实践指南》提出非小细胞肺癌的一线治疗需对EGFR的突变状态进行检测，结直肠癌的治疗需对KRAS和BRAF的突变状态进行检测；随后，根据临床实践结果，中国的专家学者们也先后发表了关于EGFR、KRAS、ALK融合基因检测的共识，指出相关基因的诊断在肿瘤的个体化治疗中的重要意义。

“在使用靶向药物之前必须对患者药敏相关基因的状态进行检测。

”
---NCCN《非小细胞肺癌临床实践指南》
肿瘤化疗用药分子诊断与个体化治疗
化疗（Chemotherapy）是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖或促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式。

化疗在肿瘤临床治疗中约占70%，特别是对于失去手术指征的晚期癌症病人，化疗更是主要甚至唯一的治疗手段。

根据作用机制不同，可将目前临床上常用的化疗药物分为以下6大类：（1）铂
类：顺铂、卡铂和奥沙利铂等；（2）抗代谢类：5-氟尿嘧啶、吉西他滨等；（3）烷化剂：环磷酰胺等；（4）DNA 嵌入剂：蒽环类抗生素、博莱霉素、放线菌素D等；（5）DNA拓扑异构酶I/II抑制剂：伊立替康、依托泊苷等；（6）抗微管类：紫杉醇、多西紫杉醇、长春碱、长春新碱和长春瑞滨等。

大量临床研究证实，肿瘤细胞中与化疗药物作用或代谢相关的基因表达水平对化疗的疗效有重要的影响，相关基因表达水平的检测是选择化疗药物的必要依据，是确保个体化化疗预期疗效的重要保证。

NCCN 非小细胞肺癌的临床治疗指南指出：“在接受铂类化疗前进行ERCC1 mRNA表达水平检测可显著提高治疗有效率和患者生存率；非小细胞肺癌患者RRM1的表达与吉西他滨的疗效密切相关，在吉西他滨用药前应进行RRM1基因表达水平的检测……”。

其它化疗药物的使用也须依据相应基因表达水平而定，如BRCA1表达水平低的肿瘤患者更适合采用以顺铂为基础的化疗；TYMS及DPD表达水平低的肿瘤患者接受氟类药物化疗的效果较好；STMN1表达水平低的肿瘤患者接受长春瑞滨治疗的效果较好；TOP2A表达水平高的肿瘤患者使用依托泊苷效果较好。

分子诊断的出现在肿瘤个体化临床治疗上解决了如何“在合适的时间给合适的肿瘤患者以合适的治疗”的问题。

关于艾德
厦门艾德生物医药科技有限公司是专业的肿瘤个体化分子诊断研发企业，致力于肿瘤分子诊断技术的创新和高端分子诊断产品的研发与生产。

公司研发的ADx-ARMS 技术拥有自主知识产权，是目前国际个体化分子诊断领域最先进的技术，处于国际领先水平。

基于该技术，艾德生物已研发出20余种肿瘤个体化分子诊断产品，其中EGFR、KRAS、BRAF、EML4-ALK、PIK3CA五种肿瘤分子诊断领域最重要的基因变异检测试剂产品率先获得CFDA《医疗器械注册证》和欧盟CE认证。

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