逆合成分析基本概念

在逆合成分析中，简化目标分子最有效的手段是切 断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同的合 成路线 掌握一些切断技巧将有利于给出高效、合理的合成 路线。
指南一: 优先考虑骨架的形成


有机化合物是由骨架、官能团和立体构型三部分组成，其中 立体构型并不是每个化合物都具有。然而骨架官能团是是每 一个有机分子的组成部分，所以骨架形成和官能团的引入是 设计合成路线的最基本的两个过程，其中骨架的形成是设计 合成路线的核心。 有机化合物的性质主要是由分子中官能团决定的，但它毕竟 是附着在骨架之上，如果不优先考虑骨架的形成，官能团也 就没有归宿。但是，骨架的形成又离不开官能团的作用，因 为碳-碳键形成的位置就在官能团所在或受官能团影响的部 位上。因此，要形成碳-碳键，前体分子必须要有成键反应 所要求的官能团。
con

CHO CHO
重排（rearrangement）

重排：重排是按重排反应的反方向把目标分 子拆开或重新组装，以此来简化目标分子。 “重排”通常是在双箭头上加注rearr。
O rearr OH OH 2 O

官能团转化

有机合成的基础是各种官能团之间的反应，因此逆 合成的基本途径也是围绕着官能团而进行。 官能团的转化是在不改变目标分子骨架的前提下变 换官能团的类型或位置，以此来简化目标分子。 官能团转化的目的： 一、目标分子变成一种更易合成的前体化合物或易 得的原料。 二、为作逆向的切断、联结和重排等逆合成分析， 首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形 式。 三、添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护 基等，以提高化学、区域或立体选择性。



官能团的转化类型
官能团互变（functional group interconversion， 简称FGI） 官能团引入（functional group addition，简称 FGA） 官能团消除（functional group removal，简称 FGR）

官能团转化的实例 (一)

常见的C-X键官能团
HC X O X X X (X = OR, NHR, SR ...) X

下面的内酯目标物具有桃香味，是一种香水的成分， 其逆合成分析可以从内酯C-O键的切断入手。
O
O
HO
COOH
COOH
+
O
指南三:合理利用分子的对称性或潜在对称性


以分子的对称性为依据而设计的高效率和简洁的合成路线正广泛受到人 们的关注，这样的合成路线既可以是对称二部分的会集合成，也可以是 从中心开始的双向合成（two-directional synthesis）。 鹰爪豆碱分子具有对称性，在中心亚甲基上引入羰基，然后在两侧对称 地利用逆Mannich切断，将分子高度简化。这样得到三种基本原料：派 啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是经典的标准反应。
--官能团互变（FGI）
FGI + OAC OH O MgBr
官能团转化的实例 (二)
--官能团引入（FGA）
O Diels-Alder O + O O Roinson 环化 + O O O
FG
FG A
A
官能团转化的实例 (三) --官能团消除（FGR）
O OH FGR O
逆合成切断指南
对一般的合成目标分子，有机合成化学家从合 成实践中已总结了若干规律。
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(三)
合成子
+COOH +CH CH OH 2 2 +CH CHCOR 2
试剂或等效体 CO2
O
CH2 = CHCOR
OC2H5 H2C C 2CuLi
S
OC2H5 H2C CS S
-
S
Li
R+COH
RCOOEt
逆合成子（retron）

由于目前文献上合成子与合成中间体的混淆使用，Corey在 反合成方面又提出了逆合成子（retron）。 在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某种 必要的结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子 结构时，才能有效地简化目标分子并推导出易得的起使原料。 如下列结构单元的Ａ，Ｂ分别为Diels-Alder反应、Robinson 成环的基本逆合成子。
2
O OH OH
O
其它切断指南




6、导向具有合理反应性的合成子，以便找到相应 的试剂或合成等效体 7、对应于已知的合成反应 8、充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应 9、围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方 10、碳-碳键切断时应优先切断：分子的中部切断以 获得汇集法的合成；分子的分叉点 11、优先安排相应反应产率高的转化，或相应反应 成功把握大的转化 12、影响分子反应性及选择性的基团先转化 13、分子中不稳定部分先切断或先进行官能团转化
target (parent) structure offspring synthons offspring reagents

每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以后的逆合 成中，这个试剂被定义为新的目标分子，转化过程一直重复， 直到试剂是可以商品获得的。
合成子与合成等效试剂

合成子 的概念（synthon ）：由相应的已知或可靠的反应 而进行转化所得的结构单元，合成子可以推导得到相应的试 剂或中间体 合成等效试剂的概念（synthetic equivalent reagents）： 与合成子相对应的具有同等功能的稳定化合物。

考虑骨架的形成时，首先要研究目标分子的 骨架由哪些较小碎片的骨架通过碳－碳键反 应形成，较小碎片的骨架又由更小碎片的骨 架通过碳－碳键反应形成。依次类推，直到 得到最小碎片的骨架，也就是应该使用的原 料骨架。
CHO CHO O2N + CH3CHO
O2N
指南二: 优先在杂原子处切断



碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由 亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建 立及官能团的引入可起指导作用，所以目标分子中 有杂原子时，可优先选用这一策略。 C-X键是先切断还是后切断，要根据目标分子的具 体情况和拟采取的策略而定。 由于C-X键通常相对较弱，因此，在许多情况下优 先切断C-X键是较好的选择。
O
O 2
OH

下例所涉及的“对称性”具有广义性，指切断后得 到两种相同的原料。目标物是一个非对称分子，但 是通过逆合成分析可知，它是通过环己酮的羟醛缩 合而得。
O FGA HO O
O + OH 2
O
指南四:添加辅助官能团后再切断

有些目标分子要加入适当的官能团后才能切断，从 而找出正确的合成路线。下面的例子中没有任何官 能基团，当在环己基中引入羟基后，便可以进一步 切断。
合成子和合成等效剂的实例(一)

目标分子
OH a d
合成子
OH + CH3CH2
成等效体
O
CH3CH2 MgBr

转化反应类型 :酮与格氏试剂反应
合成子和合成等效剂的实例(二)
目标分子
r
合成子
r O
成等效体
COOMe C
转化反应类型 :偶姻反应
合成子和合成等效剂的实例(三)
OH OH + MgBr O

另一个例子是在目标分子中加入C=O，是使分子活 化，从而便于切断。
O
O + CH3I
O + O O
H O
COOH
H
COOH
指南五: 将目标分子推到适当阶段在切断

有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构 成的只是它的前体。这个前体在形成后，又经历了 包括分子骨架增大的多种变化才能成为目标分子， 因此应先将目标分子回推到那个前体，然后在进行 分子的切断。
逆合成分析 :基本思路就是把一个复杂的合成 问题通过逆推法，由繁到简地逐级地分解成 若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的 复杂分子合成路线，此分析思路与真正的合 成正好相反。 逆合成分析基本概念 :合成子、合成等价试 剂 、切断、逆合成子、骨架转化 、官能团转 化 、极性反转

逆合成分析中的合成树
T Tan Ta1 Tb1 Tb2 Tc1 Tc2 Tb3 Ta2 Tb4 Ta2 Tb5 Tb6 Tc10 Tc3 Tc4 Tc51 Tc6 T Tc8 Tc9 c7 Tbn
转化（transform）

逆合成中利用一系列所谓的“转化（transform）”来推导 出一系列中间体和合适的起始原料，转化用双箭头表示，这 以是区别与单箭头表示的反应。

O
A

B
逆合成分析的核心问题就是转化，而逆合成子和合成子则是 这一核心问题的两个方面，前者是转化的必要结构单元，后 者是转化将要得到的结构单元。
骨架转化

逆合成中所谓的“转化（transform）”有两 大类型，即骨架转化和官能团的转化。 骨架转化就是通过切断、联结和重排等手段 而实现。

切断（disconnection）
逆合成分析基本 概念
有机合成设计
有机合成的灵魂 有机合成被誉为科学中的艺术，合成设计的 成功实践使有机合成正逐步从艺术走向科学 合成路线设计的基本方法：逆合成法、分子 简化法、官能团的置换或消去法、分子拆解 法等。

E. J. Corey逆合成分析 （retrosynthesis or antisynthesis）

目标分子
e e e e COOEt COOEt
合成子
e e COOEt COOEt
合成等效体
e e
COOEt COOEt
合成子为合成等效剂

转化反应类型 :Diels-Alder反应
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)
合成子 R-C H 6 5 -CH COX 2
试剂或等效体 RM (M = Li, MgBr, Cu等) C6H6, C6H5MgBr CH3COX(X = R’, OR’, NR’2)


切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架 拆分为两个或两个以上的合成子，以此来简化目标 分子的一种转化方法。 “切断”通常是在双箭头上加注dis表示。
Me NO2 dis OMe O OMe Me NO2 + + O
NO2 Me OMe Cl O
联结（connection）

联结是把目标分子中两个适当的碳原子联接起来， 使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成 子。 “联结”通常是在双箭头上加注con来表示。
H N N H
H N O H N
+ N
O
N+
NO N
2 N H CH2O
+
O


某些目标分子本身并没有对称性，但具有潜在对称 性，经过一定的逆合成转化后可以得到一个对称的 分子或一条对称的合成路线，从而简化了合成设计。 例如，普梅雷尔酮 (Pummerer’s ketone) 分子中并 不存在对称因素，但经切断后得到的两个自由基都 出自同一前体。
“合成子”是一个人为的、概念化名词，它区别于实际存在 的起反应的离子、自由基或分子。合成子可能是实际存在的， 有时合成子本身即是试剂或中间体。但在合成反应中，也可 能是一个实际不存在的、抽象化的东西。合成时，必须用它 的对等物。这个对等物就叫合成等效试剂。


合成子的分类



受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电 子的合成子（acceptor synthon），如碳正离子合 成子。 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电 子的合成子（donor synthon），如碳负离子合成子。 自由基（r以代表） 中性分子合成子（e以代表）
-CH COCH 2 3
-CH COOH 2
CH3COCH2COOEt
CH2(COOEt)2
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二)
合成子 试剂或等效体
PhC(O)R+ R+C=O R+CHOH H2+COH
PhCHO / NaCN RX ( X = Br, I, OTs等离区 基团) RCOX RCHO H2C=O