脑缺血动物模型及进展

脑缺血动物模型及进展

【摘要】建立一种符合临床脑缺血发病规律的动物模型是研究局灶性脑缺血发生机制及防治措施的基本条件。近年来随着实验动物科学的不断发展，该领域的研究已取得了长足的进步。现就局灶性脑缺血模型的制备及其研究进展作一综述。

【关键词】脑缺血；动物模型；进展

脑缺血是以脑循环血流量减少为特征的中枢神经系统疾病，具有发病率高、致残率高和死亡率高的特点，严重地影响人类的生存质量。据统计，我国脑血管疾病的自然人口发病率为每年 114-187人/10万，患病率为 253-620人/10万，病死率为每年 79-89人/10万。60岁以上老年人脑血管疾病的平均发病率和病死率更高，分别为 1325.7人/10万和 886.1人/10万。脑卒中 93%发生在 50岁及以上人群，75%以上为老年人。目前我国脑血管疾病占人群死亡病因的第二位。因此，模拟人类缺血性脑血管病的发病过程，建立重复性好、观测指标易于控制的脑缺血动物模型一直是人们普遍关注的课题。经过研究者的不断努力，实验模型制备技术日臻完善，这为进一步系统研究脑缺血的病理生理、发病机制和防治措施等提供了坚实的基础。现就局灶性脑缺血模型的制备及其研究进展综述如下。

1 动物模型在脑缺血研究中的价值和意义

动物模型是医学研究中的一个重要手段，尤其对于缺血性脑血管

病，能即刻制造或模拟血流下降或阻断，只有利用动物模型才能进行，具有方便、快捷、条件可控、脑缺血程度一致等优点。但一般情况下，活体动物模型的制作多采用健康动物，缺乏人脑缺血前就存在的各种复杂的危险因素和病理生理学过程。

尽管如此，脑缺血动物模型在以下几个方面还是为研究提供了无法替代的价值：(1)不同脑缺血状态下的病理学改变；(2)缺血半暗带的研究；(3)再灌注损伤；(4)缺血本身导致的病理生理学变化；(5)干预治疗对缺血性损害的保护作用；(6)缺血性损害的部分机制。

2 脑缺血动物模型动物的选择

2.1 脑缺血模型的动物选择的原则

制备脑缺血动物模型一般需遵循一下原则：（1）选用与人体结构、功能、代谢及疾病特征相似的动物；（2）动物的解剖生理特点符合实验目的；（3）注意人与实验动物对同一刺激的反应差异，选用具有明显反应的动物；（4）选用患有类似人类疾病的近亲系或突变系动物；结构功能简单又能反映研究指标；（5）选用与实验设计、技术条件、实验方法等条件相适应的标准化动物；（6）在不影响实验质量的前提下选用易获得、最经济、最易饲养管理的动物。

2.2 常用实验动物及其特征

2.2.1 啮齿类 目前大多数实验室选择啮齿类动物作为研究对象，尤其是大鼠和沙土鼠应用较多。目前，多数学者倾向于选用大鼠复制脑缺血模型，因其具有以下优点：①大鼠脑血管解剖特点比较接近人类，血管性损伤部位恒定，实验重复性好；②有关大鼠生理、生化、形态

及药理等方面的实验资料比较丰富，便于常规指标监测，易施低温固定技术和组织生化分析，有利于进行研究和比较，③大鼠品种多，成本低，能够为动物保护者接受，可进行较大量重复实验；④纯种鼠属近亲交配，品种相对一致，脑血管解剖和生理机能变异较小，梗死部位相对容易控制，实验重复性好，⑤大脑体积小，有利于进行固定染色及病理组织学观察；⑥抗感染能力强，存活时间长，利于脑缺血后急性、亚急性和慢性相关病理改变过程的研究；⑦沙土鼠缺乏后交通动脉及基底动脉环（Willis环），两侧大脑供血相对独立，闭塞一侧或两侧颈总动脉即可复制效果明显的同侧或双侧脑缺血模型。

C57BL/6小鼠和沙土鼠类似，亦缺乏后交通支，Olsson等通过暂时性结扎双侧颈总动脉 12min，建立了C57BL/6小鼠稳定的全脑缺血模型。啮齿类缺点是：鼠颅内外血管吻合网发达，在仅阻断颅内血管而不相应处理颅外血管时，脑皮层的缺血不严重；一些临床不常见症状：呼吸困难、癫痫发作、意识障碍难以恢复等，在啮齿类中却十分常见，致使其神经功能障碍难以评定。

大鼠常用的品种有Wistar大鼠、Sprague-Dawley大鼠、

Fischer-334等。几种具有遗传性高血压特征大鼠：新西兰品系遗传性高血压大鼠、Milan品系高血压大鼠、和日本品系自发性高血压大鼠（Spontaneously Hypertensive Rats，SHR）。SHR的后代 100%

发生高血压，一般血压随鼠龄而逐渐升高，三月龄后会逐渐出现脑、心、肾等器质性损害，因此SHR脑卒中发生率较高，是用于研究脑卒中较理想的动物模型之一，目前在SHR的基础上又培育了两个亚系

SHR/SP、SHR/SR，其中SHR/SP出生后除出现严重高血压外，90%以上出现脑卒中（脑出血和脑梗塞）。

2.2.2 兔 哺乳纲的兔形目，易获得、易饲养、较驯服、繁殖率高，耳静脉便于注射给药和采血，同时其对外源性胆固醇吸收率高达 75%-90%，而对高脂血症清除能力低，其易形成高脂血症、动脉粥样硬化等病变，且与人类的病变相似。其颅内主要供血动脉为颈内动脉，且颅内外血管间吻合网少，大脑中动脉主干阻断后，其它侧枝循环对缺血区脑组织的代偿性供血作用小，有利于脑梗塞模型重复、稳定的建立。但兔大脑皮层部分不发达，皮层薄，沟回较少，在制作皮层梗塞时效果不够理想，并且约 10%的家兔具有两支中动脉，阻断其复制脑缺血时应予注意。

2.2.3 非人灵长类 高级神经中枢发达，对药物的反应性、机能、代谢、结构、血液生化特征与人类相似，其头颅和脑发育较其他哺乳类动物，更接近人类，因此是研制人类脑梗塞模型的理想动物。但由于价格昂贵，来源困难，不易饲养等原因，限制了它的使用。有一种小型低等灵长类动物树鼩（Tupaiidae），较啮齿类、猫、狗等动物更接近于非人灵长类，且其大脑较发达，脑/体比重值大、价廉易得等优点弥补了猕猴、猩猩等大型灵长类动物的不足。用树鼩进行脑缺血的实验研究有较高的应用价值。

2.2.4 猫、狗 哺乳纲的食肉目，脑皮层较发达，脑内各结构的发达程度和各部分比例与人脑较为接近，可同时对脑的不同部位做多次检查，适用于大脑皮层定位和观察各种反射的研究；其抗手术打击能力