HIV蛋白酶抑制剂合成ppt课件

性产物10。
中间体4的合成
硫代异丁酞胺
氯甲酸对硝基苯酯
α- 酮酸经过磺酰氯和氨水作用生成异丁酰胺，然后再与五 硫化二磷作用得到硫代异丁酞胺 , 与 1,3 一二氯丙酮反应得到 23
（ 4 一氯甲基一 2 一异丙基噻唑） , 再与甲胺水溶液反应得到中间
体12（ 2一异丙基一4一((N一甲基)氨基)甲基噻唑）。L-缬氨酸 与氯甲酸对硝基苯酯在催化剂作用下得到 N-(4- 硝基苯氧羰基 )L- 缬氨酸 , 然后与 2- 异丙基 -4-((N- 甲基 ) 氨基 ) 甲基噻唑 ( 中间体 12)在氢氧化铿一水合物的四氢呋喃溶液中反应及得到中间体4。
过渡态，而形成的偕二醇的羟基与 Asp25和Asp25’形成一
对氢键。
三、常见的六种种药物
沙奎那韦 Saquinavir
安普那韦 Amprenavir
利托那韦 Ritonavir
洛匹那韦 Lopinavir
夫沙那韦 Fosamprenavir
奈非那韦 Nelfinavir
四、合成路线分析
（1）沙奎那韦合成路线
手”。
二、HIV蛋白酶抑制剂的作用
HIV 蛋白酶是 HLeabharlann BaiduV 基因产生的一种极其特异的酶，属天冬
氨酸蛋白酶类。其作用是将gag基因和gag-pol基因表达产生
的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程 在 HIV 病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究 结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代 病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。
中间体9的合成
以2-氯-5-羟甲基噻唑为原料,钯Pd为催化剂加氢脱氯得到 5-羟甲基噻唑,然后与氯甲酸对硝基苯酯反应得到中间体2,将 中间体2溶于乙酸乙酯,然后通入干燥氯化氢气体,反应得到(5-
噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐(中间体9)。
(4)洛匹那韦合成路线
洛匹那韦是一个新型的蛋白酶抑制剂，由Abbott制药公司从
2,6一二甲基一苯氧基乙酸
2,6一二甲基一苯氧基乙酰氯
（5）夫沙那韦合成路线
化合物8到9反应机理
化合物9到10反应机理
ritonavir 发展而来 , 结构与 ritonavir 相似 , 作用机理也与灼
tonavir相同。对HIV蛋白酶具有高效、特异性的抑制作用。它 通过阻止HIV-1的成熟从而阻断其传染性起作用。因此,洛匹那 韦的主要抗病毒作用是防止易感细胞被感染。它对己经整合的 病毒DNA没有作用。
2,6-二甲苯酚
继而释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。安普那韦吸收
速度快，可与食物同服。另外它还具有较强的抗病毒活性和 良好的耐药性因此具有很好的临床应用价值。
L-苯丙氨酸
（2S,3S)-N-苄氧羰基-3-氨 基-1-氯-4-苯基-2-丁醇
(2R,3S)-N-苄氧羰基-3-氨基 -1-氯-4-苯基-2-丁醇
(2S,3S)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯4-苯基-2-丁醇
沙奎那韦(Saquinavir)是美国FDA批准的第一个HIV蛋白酶 抑制剂,它具有高效、高选择性的特点, 它是鸡尾酒疗法的
重要组成部分,药物合成工艺难度大,也是导致目前抗HIV治
疗费用居高不下的主要原因。
天门冬酰胺单水化合物
二水合喹哪啶-2-羧酸
二水合喹哪啶-2-酰氯
（2）安普那韦合成路线
抗人免疫缺陷病毒 (HIV) 的活性。在临床治疗艾滋病上有着重要的
应用“特别是利托那韦在广泛采用的/鸡尾酒0疗法中和其他抗病毒 药联用时 , 可以增加总有效率 , 减少不良反应发生率 ,提高患者的生 活质量和存活率,是使用最广的HIV蛋白酶抑制剂”因此研究利托那 韦的合成有重要意义。
L-苯丙甲氨酸
以L一苯丙氨酸为原料,在碳酸钾和氢氧化钾的水溶液里与苄
基氯反应得到 N,N- 二苄基氨基一 L 一苯丙氨酸苄酯 , 然后用甲基
叔丁基醚为溶剂在氨基钠作用下与乙腈缩合 ,再与苄基氯化镁加 成反应得到 2- 氨基 -5-( 二苄基氨基 )-4- 酮 -1,6- 二苯基己烷 -2烯(中间体20),再次用硼氢化钠/甲磺酸、硼氢化钠/三氟醋酸试 剂还原烯胺与羰基,在底物手性中心的诱导作用下得到立体选择
HIV蛋白酶抑制 剂合成
一、艾滋病简介
艾 滋 病即 获 得 性免 疫 缺 陷综 合 征 ，是 由 人 免疫 缺 陷 病 毒 （ HIV）感染导致人体防御机能缺陷（尤其是细胞介导的免疫 机能缺陷），而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。其
感染途径主要是通过性接触，血液和母婴（妊娠，分娩，哺育）
三种途径。 HIV 本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被 HIV 破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机 会，从而感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。艾滋病被 称为“史后世纪的瘟疫”，也被称为“超级癌症”和“世纪杀
以(2S,3S)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇， (以下简称Cbz-氯醇)作为起始原料合成安普那韦，经过环
氧化、开环取代、胺的酰化、催化氢解还原、胺解等五步
反应合成安普那韦。
（3）利托那韦合成路线
利托那韦是由美国ABBOTT公司开发的一种强效蛋白酶抑制剂， 为白色到淡褐色粉末 ,有金属苦味，是一种 HIV 蛋白酶抑制剂 , 具有
2. HIV蛋白酶抑制剂作用
HIV蛋白酶为含有99个氨基酸残基的同质二聚体，其中 Asp25 和Asp25’的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在
催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的 Gly27 和
Gly27’的羰基形成一对氢键， Ile50 和 Ile50’与水分子 的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形 成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺 的羰基由sp2杂化的平面转变成偕二醇的 sp3四面体构型的
安普那韦，化学名称(3S)-四氢-3-呋喃N-[(1S,2R)-3-(4氨基[N-异丁基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯， 是由英国 Glaxo-Smith 公司开发的第 5 代抗逆转病毒蛋白酶抑 制剂，于 1999 年5 月在美国和日本上市。安普那韦能阻遏 HIV 成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程，