应激致病的炎症共性机制及新的防治靶点
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• Blockage of HMGB1 with GZA abrogated the depressivelike behavior.
Jiang CL et al. Trends Neurosci 1995 Jiang CL et al. Biol Signals Recept 1998 (review) Jiang CL et al. Domest Anim Endocrinol 1998 (review) Jiang CL et al. Peptides 1999 (review)
Cytokine hypothesis of depression
• 抑郁症患者尸检发现中枢炎症反应，抑郁症患者血清炎性 因子水平升高(IL-1β、TNF)，且炎症反应先于抑郁症
• 慢性炎症情况下（如肥胖、类风湿性关节炎、动脉粥样硬 化），细胞因子分泌异常的疾病（病原体感染或自身免疫 性疾病），抑郁症发病率明显提高
Genetic and enviromental factors
应激源 及作用 特异性
非
特异性
非特异性
特
应激致 病机制
(针对性)
(共性)
特异性
研究
研究
异
应激源
疾病A
10%
5%
1
性
应激源 2
疾病B
12%
6%
应激源 3
. . .
疾病C
. . .
应激源 N
疾病X
2012年5月香山会议 —应激与应激医学：生物学基础与疾病控制
pathogenesis of depression
Hypothesis of Depression
✓ Monoamine neurotransmitters hypothesis ✓ HPA axis hypothesis ✓ Neurogenesis hypothesis ✓ Glutamate hypothesis ✓ Neurotrophic hypothesis ✓ Stress-Diathesis hypothesis ✓ Leptin hypothesis ✓ Cytokine hypothesis ✓ ……
Depressivelike behavior
5-HTP
MAO
5-HT
Impaired serotonergic neurotransmission
Minocycline Infliximab
1-MT
Stress
TNF
IDO
Depression
TNF mediates depressive-like behaviors
1983.6.6 八十年代的流行病以及 与之相关的愈来愈严重
的健康问题
应激
应激是人类多种重大致死 性疾病的重要病因和诱因， 约75-90%的人类疾病与压力 机制的激活有关，可被压力 所诱发或恶化。
应激与疾病的关系正受到 医学界越来越大的关注。
（2015年）
2005年开设 《应激医学》
课程
✓心血管系统 • 心脑血管疾病 ✓消化系统 • 代谢性疾病 ✓免疫系统 • 神经退行性疾病
Stress
LPS
6-OHDA 6-OHDA +Stress
应激
NE
ROS NO
TLR4
TNFα
脓毒血症
MAPKs
Huang JL et al. Inflammation 2012
Neuropeptide Y induces secretion of HMGB 1 in mouse macrophage via PKC/ERK dependent pathway
TCA
MAOI
选择性5-HT
NE与5-HT
肾上腺素能与特异
再摄取抑制剂 再摄取双重抑制剂 5-HT能抗抑郁药
SSRI
SNRI
NaSSA
Side effects and other problems of main classes of antidepressant drugs
• 恶心、胃肠道不适 • 眩晕 • 焦虑 • 头疼 • 失眠 • 自杀 • 性功能障碍、激越、消瘦 • 口干、便秘 • 肥胖...
应激性疾病
应激
炎症
应激性疾病
应激
• 疾病谱中死亡率和患病率居前的：恶性 肿瘤，心脑血管疾病（高血压、动脉粥 样硬化、中风），内分泌营养和代谢疾 病（糖尿病、肥胖、脂肪肝）
• 因病所致负担快速上升的：抑郁症、早 老年痴呆等神经退行性疾病
应激
炎症
应激性疾病
11 January, 2013
炎症与疾病（癌症、心脑血管疾病）
应激
炎症
应激性疾病
✓ 神经内分泌免疫学：应激与免疫炎症反应的关系 ✓ 神经免疫调节分子机制
Immune system
Nervous system
Cytokines Peptide neurotransmitters and hormones
Cytokine receptors
Peptide receptors
Enhanced phosphorylation of MAPKs by NE promotes TNF-α
production by macrophage through α adrenergic receptor
应激情况下脓毒血症患者
应激小鼠7病2情h恶内化毒、素死休亡率克增存加活率
Control
IDO
(+)
Food Proteins Tryptophan
(-)
Kynurenine 3-Hydroxykynurenine (3-HK)
Quinolinic acid (QA)
5 -HIAA
Impaired glutamatergic neurotransmission Increased neurotoxicity
研究 干预
应激
？
致病
疾病
共性 通路
发病率高、死亡率高、因病负担重
✓心脑血管疾病：冠心病、高血压…
✓代谢性疾病：糖尿病、脂肪肝…
✓神经退行性疾病：抑郁症、早老年性痴呆…
✓癌症 ✓……
新的防治策略
NIMH（美国国立精神卫生研究所）
✓ DSM-5的争论：按照症状分类、治疗的问题
• 倾向于将具有相同症状的患者归为一类，无法精确地反映出患 者大脑中哪些部位出现了问题
• 部分抗抑郁药物本身具有抗炎作用 • 利用细胞因子治疗，常导致抑郁症（IFN等）
Relationship between stress and cytokine hypothesis of depression
Stress
Immune Activation
+
Proinflammatory cytokine secretion
15%
7%
20%
8%
数字虚拟
环境 心理 社会 …
应激
研究关习于应近心激平理致在健病全康的国的卫讲物生话质与（基2健01础6康年8与大月1会分9-2上0子日）机制 控制•加不大良心应理健激康到问疾题基病础的性中研究间环节
•做好心理健康知识和心理疾病科普工作 •规范发展心理治疗、心理咨询等心理健康服务
✓神经系统 • 癌症
（2006年）
✓ ……
• ……
上海“十一五”重点图书、上海优秀科技专著、华东地区优秀科技图书二等奖
Cardiovascular diseases Metabolic diseases
Neurodegenerative diseases Cancer ……
Stress
Ageing Life style
✓ Loss of about 850,000 lives per year (Leading cause of disability)
✓ The 4th leading contributor to the global burden of disease in 2000 (DALYs) • The 2nd cause of DALYs (4.2%) in the age category 15-44 years
Zhou JR et al. J Neuroimmunol 2013
应激
炎症 应激性疾病
✓ Depression disorder is a common, chronic and life debilitating mental illness.
✓ 抑郁症患病率（WHO 2017.02.23） • 全球：4.3%（3.22亿） • 中国：4.2%（3.59%--卫计委2017.04.07）
Clinical research and application
(TNFα McAb infliximab)
• HMGB1 is actively released and acts as a novel late-phase mediator that links inflammation and subsequent depressive-like behavior.
Alberto Mantovani A. Cancer: Inflaming metastasis. Nature 2009; 457, 36-37
炎症与动脉粥样硬化
炎症与疾病（代谢性疾病）
Cai K et al. TNFα acutely upregulates amylin expression in murine pancreatic beta cells. Diabetologia 2011; 54(3): 617-26.
Reardon S. NIH rethinks psychiatry trials. Nature 2014; 507: 288
应激源
非
及作用
Βιβλιοθήκη Baidu
特异性
特
异
应激源
1
性
应激源
2
炎
应激源
3
症
.
.
.
应激源 N
应激致 病机制 特异性
疾病A
疾病B
疾病C
. . .
疾病X
• HPA Axis: CRH, ACTH, GC…
induced by unpredictable chronic mild stress
through upregulation of indoleamine 2,3-dioxygenase
• Peng YL et al. J Neuroinflammation 2012 • Liu YN et al. Eur Cytokine Netw 2015
诊 断 治 疗 • 临床实验即便患者的症状得到了缓解，他们可能仍然不知道疾 病的病因
✓ 资助政策重大调整：从抽象的精神病学调整为精神病的 神经生物学基础
• 不再资助那些致力于缓解症状而没有探索潜在病因的研究 • 希望研究能够确定引发精神症状的生物学机制
Insel TR, Landis S C. Twenty-fve years of progress: the view from NIMH and NINDS. Neuron 2013; 80(3): 561
✓ By the year 2020, projected to reach 2nd place of the ranking of DALYs
Development of antidepressants
1950 1960 1970 1980
1990 2000
三环类非选择 单胺氧化酶
性抗抑郁药
抑制剂
应激致病的炎症共性机制 及新的防治靶点
工作压力
角色模糊 人际压力 职业发展 组织结构 家庭与工作 技术压力
找工作 买房子
学习
婚姻 家庭
日常 烦恼
缺乏相互独立 缺乏交流沟通 缺乏共同解决 问题的能力
家庭压力
社会压力
社会、科技的飞速发展 剥夺个性的发展
军事特殊环境
环境压力
温、湿度，音、光、空气 污染，过度拥挤
应激 • LC-NE/SAM: NE, E…
• Neuroendocrine-Immunology:
Psychoimmunology…
• Cell Stress: HSP, ERS…
• ……
炎症 ✓应激与应激激素
✓神经内分泌免疫炎症网络 SCI收录review
• Jiang CL et al. Biol Signals Recept 1998 • Jiang CL et al. Domest Anim Endocrinol 1998 • Jiang CL et al. Peptides 1999 • Jiang CL et al. Front Neuroendocrinol 2014 • Jiang CL et al. Steroids 2015
• Delayed onset time (weeks) 起效慢 • Long treating period 疗程长 • High reoccurrence rate 复发率高
• Low response rate (Low remission rate ) 应答率不理想（缓解率低）
Additional biological mechanisms might be involved in the
Jiang CL et al. Trends Neurosci 1995 Jiang CL et al. Biol Signals Recept 1998 (review) Jiang CL et al. Domest Anim Endocrinol 1998 (review) Jiang CL et al. Peptides 1999 (review)
Cytokine hypothesis of depression
• 抑郁症患者尸检发现中枢炎症反应，抑郁症患者血清炎性 因子水平升高(IL-1β、TNF)，且炎症反应先于抑郁症
• 慢性炎症情况下（如肥胖、类风湿性关节炎、动脉粥样硬 化），细胞因子分泌异常的疾病（病原体感染或自身免疫 性疾病），抑郁症发病率明显提高
Genetic and enviromental factors
应激源 及作用 特异性
非
特异性
非特异性
特
应激致 病机制
(针对性)
(共性)
特异性
研究
研究
异
应激源
疾病A
10%
5%
1
性
应激源 2
疾病B
12%
6%
应激源 3
. . .
疾病C
. . .
应激源 N
疾病X
2012年5月香山会议 —应激与应激医学：生物学基础与疾病控制
pathogenesis of depression
Hypothesis of Depression
✓ Monoamine neurotransmitters hypothesis ✓ HPA axis hypothesis ✓ Neurogenesis hypothesis ✓ Glutamate hypothesis ✓ Neurotrophic hypothesis ✓ Stress-Diathesis hypothesis ✓ Leptin hypothesis ✓ Cytokine hypothesis ✓ ……
Depressivelike behavior
5-HTP
MAO
5-HT
Impaired serotonergic neurotransmission
Minocycline Infliximab
1-MT
Stress
TNF
IDO
Depression
TNF mediates depressive-like behaviors
1983.6.6 八十年代的流行病以及 与之相关的愈来愈严重
的健康问题
应激
应激是人类多种重大致死 性疾病的重要病因和诱因， 约75-90%的人类疾病与压力 机制的激活有关，可被压力 所诱发或恶化。
应激与疾病的关系正受到 医学界越来越大的关注。
（2015年）
2005年开设 《应激医学》
课程
✓心血管系统 • 心脑血管疾病 ✓消化系统 • 代谢性疾病 ✓免疫系统 • 神经退行性疾病
Stress
LPS
6-OHDA 6-OHDA +Stress
应激
NE
ROS NO
TLR4
TNFα
脓毒血症
MAPKs
Huang JL et al. Inflammation 2012
Neuropeptide Y induces secretion of HMGB 1 in mouse macrophage via PKC/ERK dependent pathway
TCA
MAOI
选择性5-HT
NE与5-HT
肾上腺素能与特异
再摄取抑制剂 再摄取双重抑制剂 5-HT能抗抑郁药
SSRI
SNRI
NaSSA
Side effects and other problems of main classes of antidepressant drugs
• 恶心、胃肠道不适 • 眩晕 • 焦虑 • 头疼 • 失眠 • 自杀 • 性功能障碍、激越、消瘦 • 口干、便秘 • 肥胖...
应激性疾病
应激
炎症
应激性疾病
应激
• 疾病谱中死亡率和患病率居前的：恶性 肿瘤，心脑血管疾病（高血压、动脉粥 样硬化、中风），内分泌营养和代谢疾 病（糖尿病、肥胖、脂肪肝）
• 因病所致负担快速上升的：抑郁症、早 老年痴呆等神经退行性疾病
应激
炎症
应激性疾病
11 January, 2013
炎症与疾病（癌症、心脑血管疾病）
应激
炎症
应激性疾病
✓ 神经内分泌免疫学：应激与免疫炎症反应的关系 ✓ 神经免疫调节分子机制
Immune system
Nervous system
Cytokines Peptide neurotransmitters and hormones
Cytokine receptors
Peptide receptors
Enhanced phosphorylation of MAPKs by NE promotes TNF-α
production by macrophage through α adrenergic receptor
应激情况下脓毒血症患者
应激小鼠7病2情h恶内化毒、素死休亡率克增存加活率
Control
IDO
(+)
Food Proteins Tryptophan
(-)
Kynurenine 3-Hydroxykynurenine (3-HK)
Quinolinic acid (QA)
5 -HIAA
Impaired glutamatergic neurotransmission Increased neurotoxicity
研究 干预
应激
？
致病
疾病
共性 通路
发病率高、死亡率高、因病负担重
✓心脑血管疾病：冠心病、高血压…
✓代谢性疾病：糖尿病、脂肪肝…
✓神经退行性疾病：抑郁症、早老年性痴呆…
✓癌症 ✓……
新的防治策略
NIMH（美国国立精神卫生研究所）
✓ DSM-5的争论：按照症状分类、治疗的问题
• 倾向于将具有相同症状的患者归为一类，无法精确地反映出患 者大脑中哪些部位出现了问题
• 部分抗抑郁药物本身具有抗炎作用 • 利用细胞因子治疗，常导致抑郁症（IFN等）
Relationship between stress and cytokine hypothesis of depression
Stress
Immune Activation
+
Proinflammatory cytokine secretion
15%
7%
20%
8%
数字虚拟
环境 心理 社会 …
应激
研究关习于应近心激平理致在健病全康的国的卫讲物生话质与（基2健01础6康年8与大月1会分9-2上0子日）机制 控制•加不大良心应理健激康到问疾题基病础的性中研究间环节
•做好心理健康知识和心理疾病科普工作 •规范发展心理治疗、心理咨询等心理健康服务
✓神经系统 • 癌症
（2006年）
✓ ……
• ……
上海“十一五”重点图书、上海优秀科技专著、华东地区优秀科技图书二等奖
Cardiovascular diseases Metabolic diseases
Neurodegenerative diseases Cancer ……
Stress
Ageing Life style
✓ Loss of about 850,000 lives per year (Leading cause of disability)
✓ The 4th leading contributor to the global burden of disease in 2000 (DALYs) • The 2nd cause of DALYs (4.2%) in the age category 15-44 years
Zhou JR et al. J Neuroimmunol 2013
应激
炎症 应激性疾病
✓ Depression disorder is a common, chronic and life debilitating mental illness.
✓ 抑郁症患病率（WHO 2017.02.23） • 全球：4.3%（3.22亿） • 中国：4.2%（3.59%--卫计委2017.04.07）
Clinical research and application
(TNFα McAb infliximab)
• HMGB1 is actively released and acts as a novel late-phase mediator that links inflammation and subsequent depressive-like behavior.
Alberto Mantovani A. Cancer: Inflaming metastasis. Nature 2009; 457, 36-37
炎症与动脉粥样硬化
炎症与疾病（代谢性疾病）
Cai K et al. TNFα acutely upregulates amylin expression in murine pancreatic beta cells. Diabetologia 2011; 54(3): 617-26.
Reardon S. NIH rethinks psychiatry trials. Nature 2014; 507: 288
应激源
非
及作用
Βιβλιοθήκη Baidu
特异性
特
异
应激源
1
性
应激源
2
炎
应激源
3
症
.
.
.
应激源 N
应激致 病机制 特异性
疾病A
疾病B
疾病C
. . .
疾病X
• HPA Axis: CRH, ACTH, GC…
induced by unpredictable chronic mild stress
through upregulation of indoleamine 2,3-dioxygenase
• Peng YL et al. J Neuroinflammation 2012 • Liu YN et al. Eur Cytokine Netw 2015
诊 断 治 疗 • 临床实验即便患者的症状得到了缓解，他们可能仍然不知道疾 病的病因
✓ 资助政策重大调整：从抽象的精神病学调整为精神病的 神经生物学基础
• 不再资助那些致力于缓解症状而没有探索潜在病因的研究 • 希望研究能够确定引发精神症状的生物学机制
Insel TR, Landis S C. Twenty-fve years of progress: the view from NIMH and NINDS. Neuron 2013; 80(3): 561
✓ By the year 2020, projected to reach 2nd place of the ranking of DALYs
Development of antidepressants
1950 1960 1970 1980
1990 2000
三环类非选择 单胺氧化酶
性抗抑郁药
抑制剂
应激致病的炎症共性机制 及新的防治靶点
工作压力
角色模糊 人际压力 职业发展 组织结构 家庭与工作 技术压力
找工作 买房子
学习
婚姻 家庭
日常 烦恼
缺乏相互独立 缺乏交流沟通 缺乏共同解决 问题的能力
家庭压力
社会压力
社会、科技的飞速发展 剥夺个性的发展
军事特殊环境
环境压力
温、湿度，音、光、空气 污染，过度拥挤
应激 • LC-NE/SAM: NE, E…
• Neuroendocrine-Immunology:
Psychoimmunology…
• Cell Stress: HSP, ERS…
• ……
炎症 ✓应激与应激激素
✓神经内分泌免疫炎症网络 SCI收录review
• Jiang CL et al. Biol Signals Recept 1998 • Jiang CL et al. Domest Anim Endocrinol 1998 • Jiang CL et al. Peptides 1999 • Jiang CL et al. Front Neuroendocrinol 2014 • Jiang CL et al. Steroids 2015
• Delayed onset time (weeks) 起效慢 • Long treating period 疗程长 • High reoccurrence rate 复发率高
• Low response rate (Low remission rate ) 应答率不理想（缓解率低）
Additional biological mechanisms might be involved in the