铂类抗肿瘤药物研究进展
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8
1.1.3 药代动力学
静脉注射、动脉给药或腔内注射顺铂吸收 均极迅速，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、 膀胱、卵巢，亦可达胸、腹腔，极少通过血脑 屏障。 t1/22 日以上，若并用利尿剂 t1/2 可明显 缩短。主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分 由肾小管分泌，用药后96小时内25％～45％由 尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为静脉注 药的2.5～8.0倍。
铂类抗肿瘤药物研究进展
1
前言
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的多发病， 为人类的第二大杀手。自从20世纪60年代美国 密执安州立大学教授Rosenberg 和Van Camp 等人发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗 癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。 目前，顺铂、卡铂已成为治疗癌症最有效 的药物之一，在世界范围内得到广泛的临床应 用。同时铂族金属药物也是当前抗癌药最为活 跃的研究和开发领域之一。
14
2.1.1 合成路线
O
H3N
I Pt ＋ I
Ag Ag
O
C C O O
H3N
O
H3N
O
C ＋ AgI C O
Pt
H3N O
15
2.1.2 药理毒理
卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于 DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联，破坏 DNA 而抑制肿瘤的生长。其化学稳定性好，溶 解度为16 mg/mL，比顺铂高16倍；除造血系统 外，其他毒副作用低于顺铂。 主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性 的外周血小板减少。作用机制与顺铂相同，可 以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交 叉耐药（交叉度 90 ％） , 与非铂类抗癌药物无 交叉耐药性 , 因此，它同样可以与多种抗癌药 物联合使用。
7
1.1.2 药理毒理
顺铂为铂的金属络合物，作用似烷化剂， 主要作用靶点为DNA，作用于DNA 链间及链内 交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，或 与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药。 主要特点有：抗癌作用强，抗癌活性高； 毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与 其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍； 与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于临床 的联合用药。
17
2.1.4 适应症
主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞 肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原细胞瘤、膀 胱癌、间皮瘤等。
18
2.1.5 不良反应
骨髓抑制 注射部位疼痛 过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳） 视力模糊、粘膜炎或口腔炎 恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发 及头晕 变态反应和肝功能异常
19
2.2 奈达铂（nedaplatin）
20
化学名：顺-二氨基甘醇酸铂 分子式：C2H8N2O3Pt 分子量：303.18 CAS No.：95734-82-0 性状：白色或微黄色疏松块状物或粉末 结构式：
O H3N O C C
Pt
H3N O
21
奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个 第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获 准上市。它是一种疗效好、毒副作用少的新一 代的铂类抗癌药，水溶性高，动物的肾毒性、 消化器官毒性也较低。目前已由南京东捷药业 有限公司国产化，商品名为捷佰舒。
16
2.1.3 药代动力学
卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室 开放模型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中 半衰期较长， t1/2 为 29 小时。给予病人静脉滴 注20～520mg/m2/小时，24小时尿中排出铂67％ （63％～73％）。如为一次推注（11～ 99mg/m2），24小时排出铂平均值为54％。
22
2
前言
第一代铂族抗癌药
顺铂（cisplatin）
第二代铂族抗癌药
卡铂（carboplatin）、奈达铂（nedaplatin）
第三代铂族抗癌药
奥沙利铂（oxaliplatin）、乐铂 （laboplatin）、庚铂（Sunplatin，SKI2053R）
3
1. 第1代铂配合物
1.1顺铂（cisplatin）
4
化学名：顺二氨二氯铂 分子式：Cl2H6N2Pt 分子量：300.05 CAS No.：15663-27-1 性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 结构式：
H3N Cl
Pt
H3N Cl
wk.baidu.com
顺式
5
顺铂于1844年制得，1898年分离得到顺反 异构体，1967年发现其顺式异构体有抗癌作用， 1969年开始应用于临床，1978年投入美国市场。 目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物 中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症 中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中 还作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为 首选药物参与治疗。
9
1.1.4 适应症
顺铂为治疗多种实体瘤的一线用药，可用 于晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤、鳞状 上皮癌、头颈部、宫颈、食管以及泌尿系肿瘤 等。
10
1.1.5 不良反应
消化道反应 肾毒性 神经毒性 骨髓抑制 过敏反应 心脏功能异常、肝功能异常
11
2. 第2代铂配合物
2.1 卡铂（carboplatin）
6
1.1.1 合成路线
KI
K2P t Cl 4 38℃，4min K2P t I 4 NH4OH 3h
H3N I
Pt
H3N I
顺式
AgNO3，30 ～40 ℃，15min 然后降温至30℃，振荡1h
H3N
I
Pt
H3N I
（NO3）2
KCl 30～40℃，12～13min
H3N
Cl
Pt
H3N Cl
顺式
12
化学名：顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨铂(Ⅱ） 分子式：C6H12N2O4Pt 分子量：371.26 CAS No.：41575-94-4 性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末 结构式： O
H3N O
C C O
13
Pt
H3N O
卡铂是20世纪80年代中期由美国施贵宝公 司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公 司合作开发上市的第二代铂类抗癌药物。后又 在欧洲、日本等地上市。由于其副作用小，疗 效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速 被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年 都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。 目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。 我国于1990年开发成功卡铂，目前全国有 药品批准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药 厂、上海华联公司等。
1.1.3 药代动力学
静脉注射、动脉给药或腔内注射顺铂吸收 均极迅速，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、 膀胱、卵巢，亦可达胸、腹腔，极少通过血脑 屏障。 t1/22 日以上，若并用利尿剂 t1/2 可明显 缩短。主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分 由肾小管分泌，用药后96小时内25％～45％由 尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为静脉注 药的2.5～8.0倍。
铂类抗肿瘤药物研究进展
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前言
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的多发病， 为人类的第二大杀手。自从20世纪60年代美国 密执安州立大学教授Rosenberg 和Van Camp 等人发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗 癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。 目前，顺铂、卡铂已成为治疗癌症最有效 的药物之一，在世界范围内得到广泛的临床应 用。同时铂族金属药物也是当前抗癌药最为活 跃的研究和开发领域之一。
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2.1.1 合成路线
O
H3N
I Pt ＋ I
Ag Ag
O
C C O O
H3N
O
H3N
O
C ＋ AgI C O
Pt
H3N O
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2.1.2 药理毒理
卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于 DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联，破坏 DNA 而抑制肿瘤的生长。其化学稳定性好，溶 解度为16 mg/mL，比顺铂高16倍；除造血系统 外，其他毒副作用低于顺铂。 主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性 的外周血小板减少。作用机制与顺铂相同，可 以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交 叉耐药（交叉度 90 ％） , 与非铂类抗癌药物无 交叉耐药性 , 因此，它同样可以与多种抗癌药 物联合使用。
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1.1.2 药理毒理
顺铂为铂的金属络合物，作用似烷化剂， 主要作用靶点为DNA，作用于DNA 链间及链内 交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，或 与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药。 主要特点有：抗癌作用强，抗癌活性高； 毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与 其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍； 与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于临床 的联合用药。
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2.1.4 适应症
主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞 肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原细胞瘤、膀 胱癌、间皮瘤等。
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2.1.5 不良反应
骨髓抑制 注射部位疼痛 过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳） 视力模糊、粘膜炎或口腔炎 恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发 及头晕 变态反应和肝功能异常
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2.2 奈达铂（nedaplatin）
20
化学名：顺-二氨基甘醇酸铂 分子式：C2H8N2O3Pt 分子量：303.18 CAS No.：95734-82-0 性状：白色或微黄色疏松块状物或粉末 结构式：
O H3N O C C
Pt
H3N O
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奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个 第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获 准上市。它是一种疗效好、毒副作用少的新一 代的铂类抗癌药，水溶性高，动物的肾毒性、 消化器官毒性也较低。目前已由南京东捷药业 有限公司国产化，商品名为捷佰舒。
16
2.1.3 药代动力学
卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室 开放模型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中 半衰期较长， t1/2 为 29 小时。给予病人静脉滴 注20～520mg/m2/小时，24小时尿中排出铂67％ （63％～73％）。如为一次推注（11～ 99mg/m2），24小时排出铂平均值为54％。
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前言
第一代铂族抗癌药
顺铂（cisplatin）
第二代铂族抗癌药
卡铂（carboplatin）、奈达铂（nedaplatin）
第三代铂族抗癌药
奥沙利铂（oxaliplatin）、乐铂 （laboplatin）、庚铂（Sunplatin，SKI2053R）
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1. 第1代铂配合物
1.1顺铂（cisplatin）
4
化学名：顺二氨二氯铂 分子式：Cl2H6N2Pt 分子量：300.05 CAS No.：15663-27-1 性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 结构式：
H3N Cl
Pt
H3N Cl
wk.baidu.com
顺式
5
顺铂于1844年制得，1898年分离得到顺反 异构体，1967年发现其顺式异构体有抗癌作用， 1969年开始应用于临床，1978年投入美国市场。 目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物 中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症 中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中 还作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为 首选药物参与治疗。
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1.1.4 适应症
顺铂为治疗多种实体瘤的一线用药，可用 于晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤、鳞状 上皮癌、头颈部、宫颈、食管以及泌尿系肿瘤 等。
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1.1.5 不良反应
消化道反应 肾毒性 神经毒性 骨髓抑制 过敏反应 心脏功能异常、肝功能异常
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2. 第2代铂配合物
2.1 卡铂（carboplatin）
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1.1.1 合成路线
KI
K2P t Cl 4 38℃，4min K2P t I 4 NH4OH 3h
H3N I
Pt
H3N I
顺式
AgNO3，30 ～40 ℃，15min 然后降温至30℃，振荡1h
H3N
I
Pt
H3N I
（NO3）2
KCl 30～40℃，12～13min
H3N
Cl
Pt
H3N Cl
顺式
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化学名：顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨铂(Ⅱ） 分子式：C6H12N2O4Pt 分子量：371.26 CAS No.：41575-94-4 性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末 结构式： O
H3N O
C C O
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Pt
H3N O
卡铂是20世纪80年代中期由美国施贵宝公 司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公 司合作开发上市的第二代铂类抗癌药物。后又 在欧洲、日本等地上市。由于其副作用小，疗 效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速 被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年 都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。 目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。 我国于1990年开发成功卡铂，目前全国有 药品批准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药 厂、上海华联公司等。