质子泵抑制剂

质子泵抑制剂
质子泵抑制剂（PPI）是治疗消化内科常规疾病的常用药物之一，大家在临床工作中应用PPI 时，对其作用机制、副作用、疗程等问题是否真正了解？本文旨在帮助大家更深刻地认识PPI 并规范PPI 的临床应用。

PPI 的作用机制
PPI，即H+-K+-ATP 酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长。

胃酸分泌的最后步骤在胃壁细胞内质子泵驱动细胞内，PPI 阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往传统胃酸抑制药物相比，作用位点不同并有着不同的特点，即夜间抑酸作用好、起效快，抑酸作用强、时间长、服用方便，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。

不同的PPI 种类及用法
目前已有的PPI 共 5 种，下面以消化性溃疡为例为大家详细介绍各种PPI 用法：
1. 奥美拉唑：为第1 个上市的PPI，1988 年面市。

（1）十二指肠溃疡：20 mg/d，po，通常在2-4 周可愈合；
（2）胃溃疡：20 mg，qd，po，通常4-8 周可愈合。

2. 兰索拉唑：1992 年上市，是第2 个上市的PPI。

（1）十二指肠溃疡：15-30 mg，qd，po，连续服用4-6 周；
（2）胃溃疡：30 mg，qd，po，连续服用6-8 周。

3. 泮托拉唑：为由德国研制的第3 种PPI，于1995 年上市。

（1）十二指肠溃疡：40 mg，qd，po，连续服用2-4 周；
（2）胃溃疡：40 mg，qd，po，连续服用4-8 周；不建议疗程超过8 周。

4. 雷贝拉唑：1998 年由日本推出的第4 种PPI。

（1）十二指肠溃疡：10 mg，qd，po，连续服用6 周；
（2）胃溃疡：10 mg，qd，po，连续服用8 周。

5. 埃索美拉唑：是最新的PPI，2000 年由德国研发并上市。

（1）十二指肠溃疡：20-40 mg，qd，po，连续服用4-6 周；
（2）胃溃疡：20-40 mg，qd，po，连续服用6-8 周。

消化性溃疡病的诊治规范建议：PPI 治疗十二指肠溃疡疗程 4 周，胃溃疡疗程6-8 周，对于H.pylori 阳性的消化性溃疡患者，应首先根除H.pylori，继续应用PPI 至疗程结束。

不同种类PPI 作用强弱
不同的PPI 在抑酸强度、起效时间、抑酸持续时间等方面到底谁更强？下面为大家逐一介绍。

1. 抑酸强度：已有研究证实，埃索美拉唑抑酸强度明显高于其他种类PPI，其次为雷贝拉唑，而泮托拉唑、兰索拉唑与奥美拉唑的抑酸强度相似。

2. 起效时间：雷贝拉唑与酶的结合位点最多，因此雷贝拉唑为起效最快的PPI，可在5 分钟内起到最大抑酸效果，兰索拉唑次之，奥美拉唑与泮托拉唑再次之。

3. 抑酸持续时间：衡量抑酸持续时间的方法为监测服药后24 小时内PH>4 的时间百分比，研究结果显示，口服埃索美拉唑40 mg 抑酸持续时间长于奥美拉唑40 mg、兰索拉唑30 mg、及雷贝拉唑20 mg。

4. 不同疾病治疗效果：有临床数据显示，在胃食管反流病、NSAIDs 引起的消化性溃疡的治疗方面，埃索美拉唑均优于其他PPI 制剂，在根除幽门螺杆菌方面，埃索美拉唑优于奥美拉唑。

综上，埃索美拉唑抑酸效果最强，其次为雷贝拉唑，泮托拉唑与兰索拉唑可能优于奥美拉唑。

在临床应用中，应根据患者的病情需要个体化应用抑酸药物。

PPI 的不良反应及其机制
PPI 的短期应用有较好的耐受性，但长期服用也可能带来诸多风险，下面我们来讲讲不良反应。

1. 骨折：有多项研究显示，长期应用PPI、增加PPI 剂量可增加骨折风险。

可能机制如下：
（1）PPI 抑制胃酸分泌，使得胃内PH 升高，钙的吸收减少；
（2）有学者在体外试验中发现，奥美拉唑对破骨细胞上的空泡型质子泵也有抑制作用，并增加成骨细胞活性，干扰骨组织的吸收- 重建平衡，使得骨骼脆性增加，在外力作用下更易发生骨折；
（3）胃内PH 升高可反射性地引起胃泌素分泌增多，而胃泌素与奥美拉唑均可引起甲状旁腺增生及功能亢进，引起低钙高磷，直接引起骨质疏松。

2. 感染：PPI 可增加感染风险，主要包括呼吸系统感染、自发性腹膜炎及艰难梭状芽孢杆菌感染。

（1）呼吸系统感染：长疗程应用PPI 及高剂量PPI 更易患呼吸系统感染。

可能机制如下：PPI 抑制胃酸分泌，胃内PH 上升，上消化道细菌过度生长并移位进入呼吸系统；H+-K+-ATP 酶不仅存位于胃壁细胞内，亦存在于呼吸道，可通过改变呼吸道内腺体分泌液的PH 值，促使呼吸道内原位细菌过度生长；PPI 可能削弱中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性，导致机体免疫力下降。

（2）自发性腹膜炎：既往研究表明，肝硬化患者应用PPI 可能增加自发性腹膜炎风险，其可能机制为肝硬化患者肠壁水肿，肠道通透性增高，对细菌的屏蔽作用减弱，细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎，而PPI 减弱胃肠道屏障功能。

然而，近期的多中心大样本前瞻性研究结果显示，肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生与PPI 无关。

（3）艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）：与不使用PPI 的患者相比，应用PPI 的患者CDI 的风险增加0.6-2 倍，可能机制为PPI 降低胃粘膜屏障，导致机会致病菌如CD 繁殖、移位、产生毒素，从而引起腹泻。

3. 低镁血症：有研究显示，PPI 的剂量不论高低，均可引起低镁血症，可能机制为长期应用PPI 可能影响瞬时受体电位M6 通道的功能，导致小肠中镁的吸收障碍及机体总的镁储备进行性减少，最终耗竭。

长期应用PPI 的患者应定期检测血镁浓度。

4. 缺铁性贫血和维生素B12 缺乏：有报道称，长期应用PPI 可能导致缺铁性贫血和维生素B12 缺乏，其机制为胃内酸性环境是铁和维生素B12 吸收的重要条件，长期抑酸可能导致铁和维生素B12 的吸收障碍。

5. 胃底腺息肉：有研究显示，应用PPI 达1 年以上的患者，胃底腺息肉的发生风险是不用PPI 患者的4 倍，停用PPI 后可退化、消失。

6. 急性间质性肾炎：1992 年首次报道奥美拉唑引起急性间质性肾炎，随后陆续有其他PPI 引起急性间质性肾炎的报道。

PPI 所致的急性间质性肾炎是一种罕见而严重的药物不良事件，PPI 其致病机制尚不清楚，多数学者认为与免疫有关。

药物及其代谢产物可作为半抗原，与肾小管基底膜正常成分结合形成一种完全抗原，或沉积在肾间质内作为一种触发抗原，直接对抗该抗原而诱导免疫反应。

7. 骨骼肌与心肌不良反应：有研究证实，PPI 与多发性肌炎等多种肌病有明确的因果关系，此外，有研究显示，泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性，从而抑制心肌收缩。

8. 与氯吡格雷联用导致心血管事件风险：有研究显示，氯吡格雷与PPI 联用增加心血管事件及病死率，其机制为PPI 属于CYP2C19 酶抑制剂，而氯吡格雷在肝脏需经CYP2C19 进行生物转化，因此PPI 的使用可能会降低氯吡格雷的活性转化和抗血小板效果，增加心血管事件发生的风险以及再次血栓的风险。

在各种PPI 中，雷贝拉唑85% 经非酶代谢途径代谢，对氯吡格雷的影响最小，其次为泮托拉唑，因其与细胞色素P450 酶的结合力较弱。

总之，长期应用PPI 存在多种风险，重在预防，如有可能，应尽量避免长期应用PPI，如必须长期应用，则应加强对其不良反应的监测，尽量减少不良反应的发生。

PPI 在特殊人群中的应用
1. 肾功能不全：无需调整剂量。

2. 肝功能不全：轻中度肝功能不全无需调整剂量，重度肝功能不全需调整剂量，如奥美拉唑及埃索美拉唑每日用量应<20 mg。

3. 老年人：无需调整剂量。

4. 儿童：奥美拉唑与兰索拉唑可应用于儿童，根据体重，体重<20 10=""15="" kg="">20 kg 时，奥美拉唑的用量为20 mg，兰索拉唑的用量为30 mg，而其他类的PPI 尚无有关研究报道。

5. 妊娠期及哺乳期妇女：根据药品说明书，各类妊娠药物的安全等级分别为奥美拉唑（C 级）、兰索拉唑（B 级）、泮托拉唑（B 级）、雷贝拉唑（B 级）及埃索美拉唑（C 级），应根据孕妇具体情况谨慎用药；因所有种类的PPI
均可分泌入乳汁，哺乳期妇女应慎用PPI。

总结
总结而言，不同种类的PPI 抑酸强弱有所差异，其药代动力学亦有所不同，临床应用要个体化；长期应用不良反应较多，应避免长期应用，必须长期应用者，注意定期监测不良反应；最后注意特殊人群的PPI 使用。

目前，PPI 在消化道疾病中的作用已无可替代，但仍注意应避免滥用以及「敢用不敢停」等现象，只有对PPI 的方方面面做到「了然于胸」，方能在临床应用时「成竹在胸」。

Risk of death among users of Proton Pump Inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans
目的：质子泵抑制剂（PPIs）被广泛使用，其使用与不良事件风险增加有关。

然而，PPI使用是否与过度的死亡风险相关联是未知的。

我们的目的是检查PPI使用与全因死亡风险之间的联系。

设计：纵向观察队列研究。

设置：美国退伍军人事务部。

参与者：PPI或组胺H2受体拮抗剂（H2阻断剂）的新用户的主要队列（n = 349 312）; 其他队列包括PPI与无PPI（n = 3 288 092）和PPI相比，无PPI和无H2阻断剂（n = 2 887 030）。

主要观察指标：死亡风险。

结果：中位随访时间为5.71岁（IQR 5.11-6.37），与使用H2阻断剂相比，PPI使用与死亡风险增加相关（HR 1.25，CI 1.23至1.28）。

与PPI使用相关的死亡风险在针对高维倾向评分（HR 1.16，CI 1.13至1.18）进行调整的分析中较高，两阶段残差包含率估计（HR 1.21，CI 1.16至1.26）和1：1时间依赖倾向得分匹配队列（HR 1.34，CI 1.29〜1.39）。

当考虑PPI使用而不是PPI（HR 1.15，CI 1.14至1.15），PPI使用与无PPI和无H2阻断剂（HR 1.23，CI 1.22至1.24）时，死亡风险增加。

没有胃肠道条件的参与者，与PPI相关的死亡风险增加：PPI 与H2阻滞剂（HR 1.24，CI 1.21〜1.27），PPI使用与无PPI（HR 1.19，CI 1.18〜1.20）和PPI使用无PPI
和无H2阻滞剂（HR 1.22，CI 1.21至1.23）。

在新的PPI用户中，暴露时间与死亡风险之间存在着分级关联。

结论：结果表明PPI用户死亡风险过高; 那些没有胃肠道病症并且持续使用的患者的风险也增加。

将PPI使用和持续时间限制在医疗指示的情况下可能是有必要的。