质子泵抑制剂

质子泵抑制剂

质子泵抑制剂（PPI）是治疗消化内科常规疾病的常用药物之一，大家在临床工作中应用PPI 时，对其作用机制、副作用、疗程等问题是否真正了解？本文旨在帮助大家更深刻地认识PPI 并规范PPI 的临床应用。

PPI 的作用机制

PPI，即H+-K+-ATP 酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长。胃酸分泌的最后步骤在胃壁细胞内质子泵驱动细胞内，PPI 阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往传统胃酸抑制药物相比，作用位点不同并有着不同的特点，即夜间抑酸作用好、起效快，抑酸作用强、时间长、服用方便，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。

不同的PPI 种类及用法

目前已有的PPI 共 5 种，下面以消化性溃疡为例为大家详细介绍各种PPI 用法：

1. 奥美拉唑：为第1 个上市的PPI，1988 年面市。

（1）十二指肠溃疡：20 mg/d，po，通常在2-4 周可愈合；

（2）胃溃疡：20 mg，qd，po，通常4-8 周可愈合。

2. 兰索拉唑：1992 年上市，是第2 个上市的PPI。

（1）十二指肠溃疡：15-30 mg，qd，po，连续服用4-6 周；

（2）胃溃疡：30 mg，qd，po，连续服用6-8 周。

3. 泮托拉唑：为由德国研制的第3 种PPI，于1995 年上市。

（1）十二指肠溃疡：40 mg，qd，po，连续服用2-4 周；

（2）胃溃疡：40 mg，qd，po，连续服用4-8 周；不建议疗程超过8 周。

4. 雷贝拉唑：1998 年由日本推出的第4 种PPI。

（1）十二指肠溃疡：10 mg，qd，po，连续服用6 周；

（2）胃溃疡：10 mg，qd，po，连续服用8 周。

5. 埃索美拉唑：是最新的PPI，2000 年由德国研发并上市。

（1）十二指肠溃疡：20-40 mg，qd，po，连续服用4-6 周；

（2）胃溃疡：20-40 mg，qd，po，连续服用6-8 周。

消化性溃疡病的诊治规范建议：PPI 治疗十二指肠溃疡疗程 4 周，胃溃疡疗程6-8 周，对于H.pylori 阳性的消化性溃疡患者，应首先根除H.pylori，继续应用PPI 至疗程结束。

不同种类PPI 作用强弱

不同的PPI 在抑酸强度、起效时间、抑酸持续时间等方面到底谁更强？下面为大家逐一介绍。

1. 抑酸强度：已有研究证实，埃索美拉唑抑酸强度明显高于其他种类PPI，其次为雷贝拉唑，而泮托拉唑、兰索拉唑与奥美拉唑的抑酸强度相似。

2. 起效时间：雷贝拉唑与酶的结合位点最多，因此雷贝拉唑为起效最快的PPI，可在5 分钟内起到最大抑酸效果，兰索拉唑次之，奥美拉唑与泮托拉唑再次之。

3. 抑酸持续时间：衡量抑酸持续时间的方法为监测服药后24 小时内PH>4 的时间百分比，研究结果显示，口服埃索美拉唑40 mg 抑酸持续时间长于奥美拉唑40 mg、兰索拉唑30 mg、及雷贝拉唑20 mg。

4. 不同疾病治疗效果：有临床数据显示，在胃食管反流病、NSAIDs 引起的消化性溃疡的治疗方面，埃索美拉唑均优于其他PPI 制剂，在根除幽门螺杆菌方面，埃索美拉唑优于奥美拉唑。

综上，埃索美拉唑抑酸效果最强，其次为雷贝拉唑，泮托拉唑与兰索拉唑可能优于奥美拉唑。在临床应用中，应根据患者的病情需要个体化应用抑酸药物。

PPI 的不良反应及其机制

PPI 的短期应用有较好的耐受性，但长期服用也可能带来诸多风险，下面我们来讲讲不良反应。

1. 骨折：有多项研究显示，长期应用PPI、增加PPI 剂量可增加骨折风险。可能机制如下：

（1）PPI 抑制胃酸分泌，使得胃内PH 升高，钙的吸收减少；

（2）有学者在体外试验中发现，奥美拉唑对破骨细胞上的空泡型质子泵也有抑制作用，并增加成骨细胞活性，干扰骨组织的吸收- 重建平衡，使得骨骼脆性增加，在外力作用下更易发生骨折；

（3）胃内PH 升高可反射性地引起胃泌素分泌增多，而胃泌素与奥美拉唑均可引起甲状旁腺增生及功能亢进，引起低钙高磷，直接引起骨质疏松。

2. 感染：PPI 可增加感染风险，主要包括呼吸系统感染、自发性腹膜炎及艰难梭状芽孢杆菌感染。

（1）呼吸系统感染：长疗程应用PPI 及高剂量PPI 更易患呼吸系统感染。可能机制如下：PPI 抑制胃酸分泌，胃内PH 上升，上消化道细菌过度生长并移位进入呼吸系统；H+-K+-ATP 酶不仅存位于胃壁细胞内，亦存在于呼吸道，可通过改变呼吸道内腺体分泌液的PH 值，促使呼吸道内原位细菌过度生长；PPI 可能削弱中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性，导致机体免疫力下降。

（2）自发性腹膜炎：既往研究表明，肝硬化患者应用PPI 可能增加自发性腹膜炎风险，其可能机制为肝硬化患者肠壁水肿，肠道通透性增高，对细菌的屏蔽作用减弱，细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎，而PPI 减弱胃肠道屏障功能。然而，近期的多中心大样本前瞻性研究结果显示，肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生与PPI 无关。

（3）艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）：与不使用PPI 的患者相比，应用PPI 的患者CDI 的风险增加0.6-2 倍，可能机制为PPI 降低胃粘膜屏障，导致机会致病菌如CD 繁殖、移位、产生毒素，从而引起腹泻。

3. 低镁血症：有研究显示，PPI 的剂量不论高低，均可引起低镁血症，可能机制为长期应用PPI 可能影响瞬时受体电位M6 通道的功能，导致小肠中镁的吸收障碍及机体总的镁储备进行性减少，最终耗竭。长期应用PPI 的患者应定期检测血镁浓度。

4. 缺铁性贫血和维生素B12 缺乏：有报道称，长期应用PPI 可能导致缺铁性贫血和维生素B12 缺乏，其机制为胃内酸性环境是铁和维生素B12 吸收的重要条件，长期抑酸可能导致铁和维生素B12 的吸收障碍。

5. 胃底腺息肉：有研究显示，应用PPI 达1 年以上的患者，胃底腺息肉的发生风险是不用PPI 患者的4 倍，停用PPI 后可退化、消失。

6. 急性间质性肾炎：1992 年首次报道奥美拉唑引起急性间质性肾炎，随后陆续有其他PPI 引起急性间质性肾炎的报道。PPI 所致的急性间质性肾炎是一种罕见而严重的药物不良事件，PPI 其致病机制尚不清楚，多数学者认为与免疫有关。药物及其代谢产物可作为半抗原，与肾小管基底膜正常成分结合形成一种完全抗原，或沉积在肾间质内作为一种触发抗原，直接对抗该抗原而诱导免疫反应。

7. 骨骼肌与心肌不良反应：有研究证实，PPI 与多发性肌炎等多种肌病有明确的因果关系，此外，有研究显示，泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性，从而抑制心肌收缩。

8. 与氯吡格雷联用导致心血管事件风险：有研究显示，氯吡格雷与PPI 联用增加心血管事件及病死率，其机制为PPI 属于CYP2C19 酶抑制剂，而氯吡格雷在肝脏需经CYP2C19 进行生物转化，因此PPI 的使用可能会降低氯吡格雷的活性转化和抗血小板效果，增加心血管事件发生的风险以及再次血栓的风险。在各种PPI 中，雷贝拉唑85% 经非酶代谢途径代谢，对氯吡格雷的影响最小，其次为泮托拉唑，因其与细胞色素P450 酶的结合力较弱。

总之，长期应用PPI 存在多种风险，重在预防，如有可能，应尽量避免长期应用PPI，如必须长期应用，则应加强对其不良反应的监测，尽量减少不良反应的发生。

PPI 在特殊人群中的应用

1. 肾功能不全：无需调整剂量。

2. 肝功能不全：轻中度肝功能不全无需调整剂量，重度肝功能不全需调整剂量，如奥美拉唑及埃索美拉唑每日用量应<20 mg。

3. 老年人：无需调整剂量。

4. 儿童：奥美拉唑与兰索拉唑可应用于儿童，根据体重，体重<20 10=""15="" kg="">20 kg 时，奥美拉唑的用量为20 mg，兰索拉唑的用量为30 mg，而其他类的PPI 尚无有关研究报道。

5. 妊娠期及哺乳期妇女：根据药品说明书，各类妊娠药物的安全等级分别为奥美拉唑（C 级）、兰索拉唑（B 级）、泮托拉唑（B 级）、雷贝拉唑（B 级）及埃索美拉唑（C 级），应根据孕妇具体情况谨慎用药；因所有种类的PPI