Fractalkine参与狼疮性肾炎发病机制的研究进展_尤燕舞

综

述

Fractalkine 参与狼疮性肾炎发病机制的研究进展

尤燕舞综述，廖品琥审校

［摘要］狼疮性肾炎（lupus nephritis ，LN ）是继发性肾小球疾病，病情复杂、预后不良，发病机制尚未明确。趋化因子

Fractalkine （FKN ）具有趋化、黏附和介导免疫损伤等多种功能，参与了肾炎症的发生发展。文章就FKN 的结构与功能、参与包括狼疮性肾炎在内等多种肾疾病发病机制等方面作一综述。

［关键词］Fractalkine ；趋化因子；狼疮性肾炎；发病机制［中图分类号］Ｒ593．242［文献标志码］A ［文章编号］1008-

8199（2013）07-0744-04基金项目：国家自然科学基金（81160013/H0111）；广西壮族自治区

自然科学基金（2011GXNSFD018039）；广西壮族自治区科技攻关项目（1140003B-93）；广西壮族自治区教育厅科研资助项目（201012MS176）

作者单位：510630广州，暨南大学第一临床医学院［尤燕舞（医学博

士研究生）］；533000百色，右江民族医学院附属医院（廖品琥）

通讯作者：廖品琥，

E －mail ：liaopinhu@googlemail．com Ｒesearch progress of Fractalkine involved in the pathogenesis of lupus nephritis

YOU Yan-wu 1reviewing ，LIAO Pin-hu 2checking

（1．The First Clinical Medical College of Jinan University ，Guangzhou 510630，Guangdong ，China ；2．Department

of Intensive Care Medicine ，

the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities ，Baise 533000，Guangxi ，China ）

［Abstract ］Lupus nephritis （LN ）is a secondary glomerular diseases．The pathogenetic condition is complex．The prognosis is poor．Pathogenesis of LN is not yet clear．Chemotactic factor Fractalkine （FKN ）has chemotaxis ，adhesion ，mediated immune injury and other functions ，being involved in occurrence and development of renal inflammation．This article reviews on the mechanisms of FKN involved in lupus nephritis．

［Key words ］Fractalkine ；Chemotactic factor ；Lupus nephritis ；Pathogenesis

0引言

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus ，

SLE ）是累及多系统多器官的自身免疫病，是循环免疫复合物在组织中沉积，导致炎症细胞聚集、炎性递质释放，产生包括皮肤、肾、血液、肺、心脏等系统一系列的临床表现

［1］

。肾是SLE 最易受累器官之一，其受累时称为狼疮性肾炎，是最严重的并发症之一，可表现为不同的组织学类型，其中弥漫性增生性狼疮性肾炎（diffuse proliferative lupus nephritis ，DPLN ）和膜性狼疮性肾炎（membranous lupus nephritis ，MLN ）的组织学表现尤为典型。DPLN 是LN 中最常见的类型，常恶化进展，可导致终未期肾病。在活动期，患者常有明显的低补体血症（特别

是C3）和抗-DNA 抗体水平的升高。MLN 患者最显著的临床特征是蛋白尿，其缓慢进展的过程类似于特发性膜性肾小球肾炎。目前普遍认为LN 是免疫

反应、遗传、感染、环境、性激素等综合因素和作用所导致，

其中免疫因素起了很大作用，且有包括趋化因子FKN 在内的诸多细胞因子参与其中。1

FKN 的结构和功能

FKN 是CX3C-类趋化因子超家族中的唯一成

员，于1997年被发现［2］

。鼠CX3C 基因定位于8号染色体中心区，而人类FKN 定位于人16号染色体

q13片段。FKN 是由373个氨基酸组成的大分子蛋

白，一种具有独特结构的趋化因子，是由一个细胞外N-末端趋化因子区域（残基1-76）、与细胞膜相连的

粘蛋白样茎状结构（残基77-317）、一个跨膜α螺旋（残基318-336）和一个短的细胞质尾区（残基337-373）组成的跨膜分子［3］

。它有膜结合型和分泌型2种形式。分泌型FKN 由趋化因子区域和粘蛋白样茎状结构组成，而膜结合型FKN 作为黏附分子可促进白细胞上FKN 受体CX3CＲ1的剪切力抵抗性粘连。分泌型FKN 具有化学趋化功能，可被去整合素域金属

蛋白酶（a disintegrin and metalloprotease domain，ADAM）10和ADAM17水解。ADAM10负责结构松解，而ADAM17活性增强分裂以利于细胞激活。可溶型FKN对单核细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞和T细胞具有化学黏附活性。膜结合型FKN支持整合素非依赖性白细胞粘连，可在初期内皮细胞中被肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1和干扰素（interfer-on，IFN）-γ等炎症因子诱导［4］。

FKN参与了多种疾病的发病机制，这些疾病包括慢性胰腺炎、眼葡萄膜炎、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胰腺癌等肿瘤及肾疾病［5－7］。

2FKN参与多种肾疾病的发病机制

FKN在肾中主要表达于小球和血管内皮细胞、小球和小管上皮细胞及系膜和间质细胞中。在人类正常肾中，FKN基因优先表达于肾小球而不是皮质［8］。在正常大鼠肾小球中通过免疫印迹检测到FKN的2个条带，相对分子质量分别95000和75000，此即FKN的膜结合型和分泌型2种形式。短条带主要是在肾皮质检测到，说明FKN主要是由肾小球细胞产生［9］。肾小球FKN可被促炎性细胞因子诱导产生。在小管上皮细胞，尿蛋白、脂多糖、高级糖基化终末产物等诱导FKN增高表达，在内皮、上皮及间质的肾细胞或非肾细胞中，血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）等诱导FKN的分泌。FKN在不同的细胞和组织中的作用也不同，如在单核细胞亚群中诱导粘连，在间质细胞中介导趋化作用，在上皮细胞、间质细胞及神经元细胞中具有增殖和抗凋亡作用。

新近的研究表明，FKN参与了肾疾病的发病过程：①参与了肾小球损害。在抗肾小球底膜肾病肾小球中可见FKN基因和蛋白表达增加，同时伴大量炎性细胞浸润；在嘌呤霉素肾病肾小球中FKN基因和蛋白表达也增加，且与正常肾小球比较，膜结合型FKN增加而可溶型FKN减少，提示了FKN的溶蛋白性裂解在蛋白尿病例中被抑制［9］，说明FKN参与了肾小球疾病的肾小球损害。②参与了肾间质纤维化。在移植肾排斥反应时和高血压病继发肾间质纤维化时检测发现FKN及其受体的表达增加［10－11］。这些与Koziolek等［12］在叶酸肾病（folic acid nephropathy，FAN）中采用免疫染色和实时PCＲ技术测定FKN表达的结果一致，证实了FKN参与肾纤维化的假说。为进一步研究下游的潜在促纤维化作用，用FKN刺激肾成纤维细胞可表达FKN受体，并增加了细胞迁移。③参与了急性小管损伤。Lu 等［13］研究表明，在顺铂诱导的急性肾功能衰竭早期阻断FKN受体并不能阻止血清肌酐上升。Oh 等［14］观察小鼠急性缺血性肾衰竭模型中FKN及其受体的作用，发现FKN在肾内皮的表达上调和巨噬细胞缺失的保护作用，通过特殊阻滞抗体阻断巨噬细胞FKN受体，导致局部缺血的肾脏中巨噬细胞浸润减少。

3FKN参与狼疮性肾炎的机制

LN的发病机制较为复杂，目前尚未完全明确。但已有不少研究表明FKN可能通过不同的机制参与LN的发病过程。

3．1FKN在肾固有细胞中的作用机制

3．1．1FKN在系膜细胞中的作用机制FKN最初被认为主要由内皮细胞产生，但新近的研究发现FKN能被多种非内皮组织细胞生成，包括体外培养的系膜细胞［15］。用TNF-α和IL-1孵育原代培养的大鼠系膜细胞后，FKN的表达以时间依赖方式上调［16］，但人的系膜细胞在TNF-α刺激后FKN表达未改变［17］。使用核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）的抑制剂姜黄素和MG132抑制NF-κB信号转导通道的激活，可抑制细胞因子和生长因子对FKN mＲNA和蛋白表达的上调作用，表明细胞因子和生长因子通过NF-κB信号转导通道参与了FKN 基因的转录和表达。也有研究表明在系膜细胞，原癌基因蛋白c-Jun/活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）通路可参与FKN的转录和表达，但不是主要的细胞转导通道。在MＲL/lpr小鼠分离的原代系膜细胞，用致病、非合成的抗-DNA抗体干预后，采用反向转录DNA微点阵基因分析和实时PCＲ测定发现，抗-DNA抗体诱导了FKN mＲNA显著上调［18］。小鼠系膜细胞的增殖受FKN的影响，高浓度的FKN诱导细胞产生活性氧簇（reactive oxygen species，ＲOS）和激活丝裂原活化蛋白激酶1/2、p38分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通道。FKN剂量越大，系膜细胞增殖越明显。但增殖可被ＲOS和MAPK的抑制剂中止，提示FKN可通过细胞产生ＲOS和MAPK的激活诱导系膜细胞增殖［19］。脂多糖能使系膜细胞的FKN及其受体的表达增加，使用小干扰ＲNA转染抑制FKN及其受体表达后，能有效阻止单核细胞与系膜细胞的黏附和结合，表明FKN及其受体参与了肾炎症［20］。这些研究显示了在系膜细胞中，FKN的