利托君抗早产治疗中的

Johnson综合征（一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变，重者可致
命，且可能终身准在）。
其他不良反应
心血管系统：室上性心动过速、心悸、心动过速、有时出现面色潮红、
胸痛、呼吸困难、罕见心电图异常（ST-T的异常）、颜面疼痛。胎儿的
心动过速、心律不齐。 肝脏：有时出现肝功能的损害（GOT、GPT等的升高）。 血液系统：罕见血小板减少。 精神神经系统：有时出现振颤、麻木感、头痛、四肢末端发热感、无力 感、罕见出汗、眩晕。 消化系统：有时有恶心感、呕吐、便秘、伴淀粉酶升高的唾液腺肿胀。 过敏症：有时出现出皮疹、瘙痒、罕见红斑、肿胀。 给药部位：有时会有血管痛、静脉炎出现。 其他：一过性血糖升高、CPK（肌酸硫酸激酶）升高、有时出现尿糖的变
心率增加有助于评估子宫肌肉收缩反应的程度，认为心率受 β2 受体激动剂剂量的影响，间接反映出子宫肌细胞对 β2受体激动剂 剂量的影响。故认为心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一。
一些研究认为孕妇心率≤140 次/min 的前提下，适当调整用药剂量及用药时间可达到良 好的治疗效果。
பைடு நூலகம்
在心血管系统 β2 受体兴奋可致微小动脉血管舒张，舒张压降低。但由于 β1 受体兴 奋增加心率、 每搏量的代偿作用，无明显生理表现。使用 β 受体兴奋剂后可出现心 律失常，多为无 症状的室上性心律失常。窦性心动过速发生率达 100% ，非特异性 T 波改变达 25% 。因心肌酶无明显增高，提示盐酸利托君不直接损害心肌。心电图 改 变被认为与电解质失衡有关。 Holter 监测发现，症状性心律失常发生在血钾水平最低时。
化、发热，罕见出冷汗。孕妇用药后新生儿低血钙、低血糖、肠梗阻的
症状，但很少见。
主要不良反应
1 .心率加快、心律不齐、低血压
肾上腺素 β 受 体存在于机体多个器官系统，由于盐酸利托君对 孕妇心脏 β1 受体同时具有轻微的激动作用使心率加快。
临床表现为心悸、胸闷、气急、胸痛等不适，一般经吸氧和侧卧位缓解。孕妇多能耐 受，真正需停药的仅 3.3%。国内研究报道，孕妇心率与盐酸利托 君用药量呈正相关， 随用药量增加心率加快。但实际孕妇心率增加有一定限度( ≤140 次/min) 。在最初用药 时孕妇心率明显增加， 随着药量增加心率呈逐渐稳定甚至下降趋势，有学者称为减敏 现象。（随着剂量的增加，孕妇和胎儿心率增加，之后又呈稳定甚至下降趋势，称为 减敏现象或β受体衰减效应。 β受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳）。
静滴安宝后引起孕妇心率的增加对于母胎均有利。孕妇心率增加,使每分钟心 输出量增加约2.5L/min,同时安宝有直接扩张母体胎盘血管的作用,足以保证 母胎重要器官的血液供应,尤其是胎儿中枢神经系统等。
2 高血糖、低血钾
由于胰腺、肝脏、脂肪组织中有 β 受体存在，所以 β 受体兴奋会产 生代谢方面的不良反应。它使血浆胰岛素、血糖、脂肪酸水平升 高， 这些变化将促成酮症酸中毒。血糖和胰岛素水平通常在用药后 3 h 达 高峰，于 24 h 内降至正常。 血糖升高伴随一过性血钾降低。国外研 究发现，静脉滴注利托君 2 min 后孕妇血钾开始降低， 这种低血钾 发生快，早于血糖、胰岛素变化。用药后4 h平均血钾水平为 2.5 mmol /L。血钾最低水平通常发生在用药后 6 h，其原因推测是由于 β2 受体激动剂与 β2 受体结合后细胞内环磷酸腺苷浓度升高， 随后 激活钠钾三磷酸腺苷酶，导致细胞重吸收钾增多，细胞外钾流入细 胞内造成。同时早产孕妇心理 负担重，入院前后饮食不正常，也增 加低血钾的发生率。这种现象多于 6～ 8 h 后钾重返细胞外，而血钾 浓度恢复正常时。 国内资料表明，利托君用药期间的平均血糖未受 明显影响。其所引起的血糖升高是轻微的，且是一过性，血糖随反 复用药可波动。在严密监测血糖情况下可考虑应用于妊娠期糖尿病 患者。
药物的相互作用
1.避免与β受体激动剂和抑制剂同时使用。
2.同时使用皮质类激素可导致肺水肿，严重者致死亡。
4.横纹肌溶解症
横纹肌溶解症是由于急性骨骼肌损伤造成坏死 肌肉组织向血液中不断释放酶、电解 质和代谢产物 的一种疾病。 临床表现为弥散性肌肉痛、全身乏力和葡萄酒色尿，有时可因肌球蛋白尿导致肾小管 异 常性肾损伤。化验室检查显示血肌酸激酶水平明显升高，乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶、 谷草转氨酶、二磷酸果糖酶轻度升高，尿中检出肌球蛋白，呈典型的暗红色尿。造成 横纹肌溶解症的原因是高强度肌肉训练、病 毒细菌感染、炎性肌病、代谢性肌病烧伤、 药物等。 国外文献报道1 例 31 岁初孕妇，孕 28 周因 抗早产口服盐酸利托君 300 mg /d，1 周后 出现四肢肌 肉痛和全身乏力。孕 32 周再次出现早产症状，入院静脉滴注盐酸利托君 100 μg /min 持续静脉滴注，共 2 d 及 50 μg /min 持续静脉滴注，共 2 d，之后改口服 600 mg /d，共 1 d，300 mg /d 维持。 经治疗后，肌肉痛及乏力症状加重。孕 36 周再 次入院时因严重的四肢无力致站立行走困难。患者 既往无神经肌肉疾病病史。实验室 检查结果: 肌酸 激酶 25000 U/L、谷草转氨酶 150 U/L、谷丙转氨酶 140 U/L，肾功能、 红细胞沉降率、自身抗体均正常。 产后 3 个月症状消失，实验室检查正常。
托君造成的中性粒细胞减少使母儿均面临严重感染的风险 。
6.利托君治疗对胎儿的影响
国外文献报道，在对长期静脉滴注盐酸利托君 治疗的孕妇行剖 宫产术时取母血、脐血、羊水，测量 其中盐酸利托君浓度显示， 母血99～ 332 μg /L、脐动 脉血 75.9～250.5 μg /L、脐静脉血 174． 7～213.0 μg /L、 羊水 126～ 424 μg /L。药物可通过胎盘进 入胎儿循环，且长期用药较短期用药的胎儿循环和羊水中的药 物浓度要高。 国内外报道中，盐酸利托君对胎儿循环、代谢有 一 定影响。利托君引起的孕妇血糖升高可造成胎儿血糖波动， 刺激胎儿胰岛素分泌，使胎儿体内糖、蛋白合成增强，脂肪分 解减少，致胎儿过度生长。胎儿的心率加快、大脑中动脉搏动 指数上升、脐动脉搏动指数降低、左心排血量上升、降主动脉 和肾动脉搏动指数较用 药前无明显变化。药物改变胎儿大脑、 胎盘血流，选择性影响左心室。胎儿超声心动可见非对称性室 间隔肥大。长期用药与脑瘫发生有关。新生儿生后应注意低血 糖、低血压、低钙及心动过速等问题。
处理措施
采用利托君抗早产治疗中，应了解其发生机制， 对药物所致不良反应采取 相应治疗和处理措施，缓解症状，降低发生率。 用药时密切注意孕妇心率，发现心悸、胸闷时予以吸氧、侧卧位。出现胸痛 时应进 一步评价孕妇心功能或停药。孕妇既往有或可疑心脏病史者应禁用 此类药物。 糖耐量异常及糖尿病患者用药时应注意监测血糖，必要时调整胰岛素用量， 以免出现酮症酸中毒。 低血钾多为一过性，无需治疗。如出现心电图改变应考虑补钾治疗。 针对利托君致患者肺水肿应尽早停药、限制液体入量、采取机械通气等措施。 避免同时合用硫酸镁而增加肺水肿的发生率。利托君与皮质激素同时使用时 应注意水电解质平衡监测。 长期用药时应检查谷丙转氨酶、谷草转氨、肌酸激酶及血常规。尽早发现肝 功异常、横纹肌溶解、粒细胞减少等不良反应。出现严重的粒细胞减少，应 停药。对于盐酸利托君所致的粒细胞减少症使用粒细胞集落刺激因子 100 μg /d，3～ 7 d 可得到有效治疗。用药期间应限制液体入量 2500 mL/d，多胎应 更少。 新生儿应注意低血糖、低血钙、高胆红素血症。
严重不良反应
肺水肿、肺水肿合并心功能不全、白细胞减少、粒细胞缺乏症、心 律不齐、在多胎妊娠情况下，有给予麻醉药后立即从心律不齐转为
心脏骤停报道、横纹肌溶解症（肌肉痛、无力感、CPK升高、血和
尿中的肌红蛋白升高）、新生儿肠闭塞、新生儿心室中隔肥大、因 β2受体激动剂所致的血清钾低下、休克、黄疸、Stenvens-
禁忌症
本品禁用于妊娠不足20周的孕妇； 禁用于延长妊娠对孕妇和胎儿构成危险的情况，包括： 1.分娩前任何原因的大出血，特别是前置胎盘及胎盘剥落。 2.子痫及严重的先兆子痫。 3.胎死腹中。 4.绒毛膜羊膜炎。 5.孕妇有心脏病及危及心脏机能的情况。 6.肺性高血压。 7.孕妇甲状腺机能亢进。 8.未控制之糖尿病患者。 9.重度高血压。 10.对本品中任何成份过敏者
用药方法
•最初用静脉滴注随后口服维持治疗，密切监测子宫收缩和副作 用，以确定最佳用量。 最大剂量35滴／分钟 控制输液量不超过2500ml／日 •静脉滴注结束前30分钟开始口服治疗，最初24小时口服剂量为 每2小时1片(10mg)，此后每4-6小时1-2片（10-20mg），每天常 用维持剂量在80-120mg(8-12片)之间，平均分次给药。只要医生 认为有必要延长妊娠时间，可继续口服用药。 口服片剂最大剂量不超过12片／日
盐酸利托君造成肌肉细胞损伤的机制尚不清 楚，人们就此提出了直
接和间接损伤的假设。国外研究发现，静脉应用 β 受体兴奋剂可致
胎儿心肌细胞坏死，以支持直接损伤的假设。间接损伤可能与 β 受 体兴奋剂所致的低血钾有关。 肌肉收缩时肌间质动脉舒张以供氧。 动脉舒张需要钾离子参与。低钾血症时使肌肉出现一过性缺血，造 成肌细胞的间接损伤。因此，接受盐酸利托君治疗的孕妇应注意肌
3.肺水肿
β 受体兴奋剂类药物( 如利托君、特布他林等) 用于抗早产治疗时，可 造成孕妇急性肺水肿。在加拿大的大样本调查的发生率为 3‰。存在 感染的患者发生感染的风险较无感染者明显增高。其他危 险因素有医 源性容量超负荷、多胎妊娠和贫血，其机 制尚不十分明确。β 受体兴 奋类药物可引起水、 钠潴留，造成 24～ 48 h 内机体容量超负荷。此 类药物可致毛细血管通透性增加，干扰心脏节律，引起心肌缺血。国 外个案报道发现，长期口服利托君，多胎妊娠，使产妇易罹患产科肺 水肿。 大量 β 受体兴 奋剂类药物与抗早产剂量的硫酸镁静脉滴注合用被认为 是另外一种协同因素，故 β 受体兴奋剂与硫酸镁合用是禁忌的。应用 利托君类药物治疗的孕妇出现呼吸窘迫综合征（进行性呼吸窘迫，难 治性低氧血症）的表现时应考虑肺水肿的可能。 其 X 线胸片显示典型 肺水肿的肺部表现，及正常大 小的心脏。同时要鉴别引起呼吸困难的 其他疾病， 如血栓栓塞性疾病、羊水栓塞、围生期心肌病等。尽 管利 托君引起的产科肺水肿 X 线胸片显示广泛浸润 伴严重低血氧，但尽早 发现并及时充分地治疗，患者预后多良好。
药代动力学
注射液：静脉滴注安宝0.15mg/min 1小时，最高血药浓 度32-52ng/ml。分布半衰期为6-9分钟，消除半衰期为 1.7-2.6小时，90%在24小时内由尿液排出。 口服片剂： 单次口服10mg，30-60分钟血药浓度达到最高5-15ng/ml， 初始半衰期为1.3小时，终末半衰期为12小时。 给药后24小时，90%通过尿液排出。口服安宝的生物利 用度约30%。
利托君抗早产治疗中的不良反应 及应对措施
β受体激动剂
β1受体激动作用，对心脏的作用具典型性，表现为 正性肌力和正性缩率作用，缩短收缩期和舒张期。 β2受体激动剂，对血管有舒张作用，主要是使骨骼 肌血管舒张，对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱 ，对冠状血管也有舒张作用；缓解支气管平滑肌痉 挛 ，舒张支气管平滑肌。
肉痛症状，必要时检测肌酸激酶水平。
5.粒细胞减少
在 1986 年，粒细胞减少即被列入盐酸利托君的 严重不良反应中。国外 报道了 3 例盐酸利 托君抗早产治疗中导致严重的孕妇粒细胞减少的病 例。总结其特点: 3 例均长期静脉滴注盐酸利托君， 平均疗程为 30.3 d， 总剂量为 4800～ 17700 mg，白细胞最低降至 2 × 10^9 /L，中性粒细胞 降至 0% 。 盐酸利托君致中性粒细胞减少症与免疫介导的毒性反应与骨 髓抑制有关，妊娠期免疫功能的改变可影响机体对病原体的清除，增加 感染的严重程度 ，且部分早产原因为绒毛膜羊膜炎，长期使用盐酸利