有机磷中毒

第二节农药中毒

农药（pesticide）是指用来杀灭害虫、啮齿动物、真菌和莠草等为防治农业病虫害的药品。农药种类很多，目前常用的包括杀虫药（有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类和甲脒类等）、灭鼠药（rodenticide）和除草剂（herbicide）等。上述农药在生产、运输、分销、贮存和使用过程中，被过量接触及残留在农作物上的量过多、污染食物和被意外摄人均可引起人畜中毒。

农药在便用过程中因效果不好或对人畜毒性太大而不断被淘汰或被新品种替代。在20世纪50年代，有机氯类杀虫药（organochlorine insecticides，如滴滴涕、甲氧滴滴涕和六六六等）是最早开发和广泛使用的一种农药。该类药稳定，对人畜毒性小，但由于在土壤、食品和生物体内残存时间持久，造成环境污染和生态环境破坏，且动物实验发现，尚能增加肝癌的发病率，在许多国家已被禁用。20世纪60年代，世界各地普遍生产和使用OPI。据不完全统计，世界上能合成有效的OPI数百种，其中大量生产的有四十余种。20世纪70年代后，相继生产氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类和甲脒类等新型农业杀虫药。1982年，我国停止生产六六六，并限制使用此类农药。目前，我国不断淘汰对人畜毒性较大的OPI。2007年起，我国为保护粮食、蔬菜和水果等农产品的质量安全，将停止使用对硫磷、甲基对硫磷、甲胺磷、磷胺和久效磷5种高毒OPI。到2009年，基本消除有机氯类杀虫药（氯丹、灭蚁灵和滴滴涕）生产、使用和进出口。在农业生产中，由于鼠类破坏庄稼，灭鼠药应用广泛，也易引起人体中毒。本节重点介绍OPI、氨基甲酸酯类杀虫药和灭鼠药中毒。

一、有机磷杀虫中毒

OPI中毒主要通过抑制体内胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）活性，失去分解乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）能力，引起体内生理效应部位ACh大量蓄积，使胆碱能神经持续过度兴奋，表现毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统等中毒症状和体征。严重者，常死于呼吸衰竭。

OPI属于有机磷酸酯或硫化磷酸酯类化合物，大都为油状液体，呈淡黄色至棕色，稍有挥发性，有大蒜臭味，难溶于水，不易溶于多种有机溶剂，在酸性环境中稳定，在碱性环境中易分解失效。甲拌磷和三硫磷耐碱，敌百虫遇碱能变成毒性更强的敌敌畏。常用剂型有乳剂、油剂和粉剂等。其基本化学结构式如图10-2-1。R和R'为烷基、芳基、羟胺基或其他取代基团，X为烷氧基、丙基或其他取代基，Y为氧或硫。

由于取代基不同，各种OPI毒性相差很大。国内生产的OPI的毒性按大鼠急性经口进入体内的半数致死量（LD50）分为4类，对OPI中毒有效抢救具有重要参考价值。

（一）剧毒类

LD50<10mg/kg，如甲拌磷（thimet，3911）、内吸磷（demeton，1059）、对硫磷（parathion，1605）、速灭磷（mevinphos）和特普（tetraethylpyrophosphate，TEPP）等。

（二）高毒类

LD50 10～100mg/kg，如甲基对硫磷（methylparathion）、甲胺磷（methamidophos）、氧乐果（omethoate）、敌敌畏（dichlorvos，DDVP）、磷胺（phosphamidon）、久效磷（monocrotophos）、水胺硫磷（isocarbophos）、杀扑磷（methidathion）和亚砜磷（methyloxydemeton）等。

（三）中度毒类

LD50 100～1000mg/kg，如乐果（dimethoate，rogor）、倍硫磷（fenthion）、除线磷（dichlofenthion）、碘依可酯乙硫磷（1240）、敌百虫（metrifonate，disperex）、乙酰甲胺磷（acephate）、敌匹硫磷（dimpylate，二嗪农，diazinon）和亚胺硫磷（phosmet）等。

（四）低毒类

LD50 1000～5000mg/kg，如马拉硫磷（malathion，4049）、肟硫磷（辛硫磷，phoxim）、甲基乙酯磷（methylacetophos）、碘硫磷（iodofenphos）和溴硫磷（bromophos）等。

【病因】

OPI中毒的常见原因：

（一）生产中毒

在生产过程中引起中毒的主要原因是在杀虫药精制、出料和包装过程，手套破损或衣服和口罩污染；也可因生产设备密闭不严，化学物跑、冒、滴、漏，或在事故抢修过程中，杀虫药污染手、皮肤或吸入呼吸道引起。

（二）使用中毒

在使用过程中，施药人员喷洒时，药液污染皮肤或湿透衣服由皮肤吸收，以及吸入空气中杀虫药所致；配药浓度过高或手直接接触杀虫药原液也可引起中毒。

（三）生活性中毒

在日常生活中，急性中毒主要由于误服、故意吞服，或饮用被杀虫药污染水源或食人污染食品；也有因滥用OPI治疗皮肤病或驱虫而中毒。

【毒物代谢】

OPI主要经过胃肠道、呼吸道、皮肤或黏膜吸收。吸收后迅速分布全身各器官，其中以肝内浓度最高，其次为肾、肺、脾等，肌肉和脑含量最少。OPI主要在肝内进行生物转化和代谢。有的OPI氧化后毒性反而增强，如对硫磷通过肝细胞微粒体的氧化酶系统氧化为对氧磷，后者对ChE抑制作用要比前者强300倍；内吸磷氧化后首先形成亚砜，其抑制ChE 能力增加5倍，然后经水解后毒性降低。敌百虫在肝内通过侧链脱去氧化氢转化为敌敌畏，毒性增强，而后经水解、脱胺、脱烷基等降解后失去毒性。马拉硫磷在肝内经酯酶水解而解毒。OPI吸收后6～12小时血中浓度达高峰，24小时内通过肾由尿排泄，48小时后完全排出体外。

【中毒机制】

OPI能抑制许多酶，但对人畜毒性主要表现在抑制ChE。体内ChE分为真性胆碱酯酶（genuinecholinesterase）或乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和假性胆碱酯酶（pseudoeholinesterase）或丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase）两类。真性ChE主要存在于脑灰质、红细胞、交感神经节和运动终板中，水解ACh作用最强。假性ChE存在于脑白质的神经胶质细胞和血浆、肝、肾、肠黏膜下层和一些腺体中，能水解丁酰胆碱等，但难以水解ACh，在严重肝损害时其活力亦可下降。真性ChE被OPI抑制后，在神经末梢恢复较快，少部分被抑制的真性ChE在第二天基本恢复；红细胞真性ChE被抑制后，一般不能自行恢复，需待数月至红细胞再生后全血真性ChE活力才能恢复。假性ChE对OPI敏感，但抑制后恢复较快。

OPI的毒性作用是与真性ChE酯解部位结合成稳定的磷酰化胆碱酯酶（organophosphate-ChE，图10-2-2），使ChE丧失分解ACh能力，ACh大量积聚引起一系列毒蕈碱、烟碱样和中枢神经系统症状，严重者常死于呼吸衰竭。

长期接触OPI时，ChE活力虽明显下降，而临床症状往往较轻，可能是由于人体对积聚的ACh耐受性增强。

【临床表现】

（一）急性中毒