西他沙星的设计与开发

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西他沙星的设计与开发湖大，张聿，化学工程与技术

1.西他沙星的概述

西他沙星(sitafloxacin，代号DU-6859a)为四代氟喹诺酮类，系由第一制药三共株式会社( Daiichi Sankyo) 开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药。2008年1月在日[1]。化学名10%细粒剂Gracevit本首次上市，注册的英文商品名为，剂型为片剂和为7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1-((1R,2S)-2-fl uorocyclopropyl)-4-oxo-1，4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.中文名7-〔( 7S ) -7-氨基-5-氮杂螺〔2,4〕庚-5-基〕-8-氯-6-氟-1-〔( 1R,2S) -cis-2-氟环丙基〕-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子量为436.84。结构式见图1。

O FCOOHNNClFBocHN1

Sitafloxacin

图1 西他沙星结构式

西他沙星临床上主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、咽喉扁桃体炎、[2]。抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，中耳炎及牙周炎等急慢性感染与其他抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比有优势，方便工业化生产，尤其对一些耐药菌有很好的抗菌活性，不易产生耐药性，为临床医生和耐药菌患者提供了新的选择。其注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行Ⅲ期临床试验，用于治.

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疗细菌感染，在美国和欧洲进行Ⅱ期临床试验。片剂在美国进行Ⅲ期临床试验，

[3] 。在欧洲进行II期临床试验，但截至目前，该品种在欧美及中国尚未批准上市喹诺酮类药物，又称吡酮酸或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药物。自

20世纪60年代美国Sterling-winthrop研究所lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌

药奈啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床。喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便，与常用抗菌药物无交叉耐药性，价格较疗效相当的抗生

[4]。素低等优点，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物喹诺酮类药物按照其开发时间，大致可分为四代药物。第一代为萘啶酸，因其抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多已被淘汰；第二代为吡喹酸，口服后血药浓度低，尿中浓度高，主要用于尿道或肠道感染；第三代是20世纪70年代合成的含氟喹酮类衍生物，因其抗菌谱广，高效，不良反应少，目前广泛应用于临床（诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧沙星、诺美沙星、氟罗沙星）等，20世纪90年代后期至今新研制的氟喹诺酮类有加替沙星、莫西沙星。有文献报道，又将20世纪90

年代后期以来研制的氟喹诺酮类命名为第四代喹诺酮类，如司帕沙星、加替沙星、

莫西沙星等。第四代喹诺酮自20世纪90年代后期开始研制，并已陆续在临床使

用，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对大部分致病菌谱来讲，已

达到甚至超过了抗菌药的王牌β-内酰胺类抗菌药物。因此，喹诺酮产品有希望占据抗感染药物的最大量，有人预测21世纪将是喹诺酮的时[5]。代

2.西他沙星的临床应用、作用机制及药效学概述

2.1临床应用

西他沙星具有较广的抗菌谱，可广泛应用于由各种敏感菌所致感染的临床治疗，包括重度、深度感染性疾病；主要包括急慢性支气管炎、肺炎等呼吸道系统感染；尿道炎、膀胱炎、淋病、前列腺炎及急慢性肾盂肾炎等泌尿系统感染；毛囊炎、蜂窝组织炎等皮肤和软组织感染；妇科感染、五官感染、术后继发感染及[9]。败血症2.2作用机制

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喹诺酮类药物的作用靶酶为DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。DNA促旋酶是由2个GyrA亚基和2个GyrB亚基两部分组成的四聚体，其中A亚基负责DNA染色体的断裂和重接，B亚基则负责ATP水解过程中的能量转移，通过抑制A亚基切口和封口而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用，其中C亚基负责DNA断裂和重接，E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。拓扑异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成的子代DNA

链的分离。日本学者研究发现西他沙星可能同时作用于DNA促旋酶和拓扑异构

[2]。酶Ⅳ，具有双重作用机制2.3药效学研究

西他沙星具有独特的结构，结构中含有一个顺式氟环丙基团，具有优良的药代动力学特性，使不良反应大大降低，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。体外抗菌活性研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，

而且对革兰阳性菌( MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。对8796株临床分离菌( 5046株革兰阴性菌、3334株革兰阳性菌和406株厌[6]，西他沙星对革兰阴性肠道细菌和非发酵菌具有良好的) 的研究结果表明氧菌[7]，比较了西等活性，对革兰阳性球菌和厌氧菌则显示出很好的活性。Alexander他沙星与莫西沙星、加替沙星对厌氧菌的活性，给药浓度2 μg/ml，结果显示西他沙星97.5%有效，莫西沙星89.3%有效，加替沙星86.9%有效，表明西他沙星对

厌氧菌的抗菌活性最有效。西他沙星经静脉或口服给药后，迅速进入各个组织器官，发挥杀菌作用。由于药物结构中的氨基吡咯烷基脂溶性适度，血浆蛋白结合率较低，生物膜转运能力良好，所以药品吸收快，血药浓度达峰值需时短。

经过药物动力学分析，在健康受试者中，19F磁共振波谱分析显示，每日给[3]。特殊人群，对于肾功能不全者，单剂，肝脏无明显潴留，给药5d药500mg量口服西他沙星50mg，AUC随肾功能不全的的严重程度而增加，提示对不同严[7]。近年来，结合药动学(PK)菌耐药性重程度的肾功能不全患者应调整用药剂量.