西他沙星的设计与开发概论

西他沙星的设计与开发

湖大，张聿，化学工程与技术

1.西他沙星的概述

西他沙星(sitafloxacin，代号DU-6859a)为四代氟喹诺酮类，系由第一制药三共株式会社( Daiichi Sankyo) 开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药。2008年1月在日本首次上市，注册的英文商品名为Gracevit，剂型为片剂和10%细粒剂[1]。化学名为7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-4-oxo-1，4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.中文名7-〔( 7S ) -7-氨基-5-氮杂螺〔2,4〕庚-5-基〕-8-氯-6-氟-1-〔( 1R,2S) -cis-2-氟环丙基〕-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子量为436.84。结构式见图1。

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Sitafloxacin

图1 西他沙星结构式

西他沙星临床上主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、咽喉扁桃体炎、中耳炎及牙周炎等急慢性感染[2]。抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其他抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比有优势，方便工业化生产，尤其对一些耐药菌有很好的抗菌活性，不易产生耐药性，为临床医生和耐药菌患者提供了新的选择。其注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行Ⅲ期临床试验，用于治疗细菌感染，在美国和欧洲进行Ⅱ期临床试验。片剂在美国进行Ⅲ期临床试验，在欧洲进行II期临床试验，但截至目前，该品种在欧美及中国尚未批准上市[3] 。

喹诺酮类药物，又称吡酮酸或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药物。自20世纪60年代美国Sterling-winthrop研究所lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药奈啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床。喹诺酮类抗菌药具有抗菌

谱广、抗菌活性强、给药方便，与常用抗菌药物无交叉耐药性，价格较疗效相当的抗生素低等优点，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物[4]。

喹诺酮类药物按照其开发时间，大致可分为四代药物。第一代为萘啶酸，因其抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多已被淘汰；第二代为吡喹酸，口服后血药浓度低，尿中浓度高，主要用于尿道或肠道感染；第三代是20世纪70年代合成的含氟喹酮类衍生物，因其抗菌谱广，高效，不良反应少，目前广泛应用于临床（诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧沙星、诺美沙星、氟罗沙星）等，20世纪90年代后期至今新研制的氟喹诺酮类有加替沙星、莫西沙星。有文献报道，又将20世纪90年代后期以来研制的氟喹诺酮类命名为第四代喹诺酮类，如司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等。第四代喹诺酮自20世纪90年代后期开始研制，并已陆续在临床使用，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对大部分致病菌谱来讲，已达到甚至超过了抗菌药的王牌β-内酰胺类抗菌药物。因此，喹诺酮产品有希望占据抗感染药物的最大量，有人预测21世纪将是喹诺酮的时代[5]。

2.西他沙星的临床应用、作用机制及药效学概述

2.1临床应用

西他沙星具有较广的抗菌谱，可广泛应用于由各种敏感菌所致感染的临床治疗，包括重度、深度感染性疾病；主要包括急慢性支气管炎、肺炎等呼吸道系统感染；尿道炎、膀胱炎、淋病、前列腺炎及急慢性肾盂肾炎等泌尿系统感染；毛囊炎、蜂窝组织炎等皮肤和软组织感染；妇科感染、五官感染、术后继发感染及败血症[9]。

2.2作用机制

喹诺酮类药物的作用靶酶为DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。DNA促旋酶是由2个GyrA亚基和2个GyrB亚基两部分组成的四聚体，其中A亚基负责DNA染色体的断裂和重接，B亚基则负责ATP水解过程中的能量转移，通过抑制A亚基切口和封口而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用，其中C亚基负责DNA断裂和重接，E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。拓扑异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所

形成的子代DNA 链的分离。日本学者研究发现西他沙星可能同时作用于DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，具有双重作用机制[2]。

2.3药效学研究

西他沙星具有独特的结构，结构中含有一个顺式氟环丙基团，具有优良的药代动力学特性，使不良反应大大降低，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。体外抗菌活性研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌( MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。

对8796株临床分离菌( 5046株革兰阴性菌、3334株革兰阳性菌和406株厌氧菌) 的研究结果表明[6]，西他沙星对革兰阴性肠道细菌和非发酵菌具有良好的活性，对革兰阳性球菌和厌氧菌则显示出很好的活性。Alexander等[7]，比较了西他沙星与莫西沙星、加替沙星对厌氧菌的活性，给药浓度2 μg/ml，结果显示西他沙星97.5%有效，莫西沙星89.3%有效，加替沙星86.9%有效，表明西他沙星对厌氧菌的抗菌活性最有效。西他沙星经静脉或口服给药后，迅速进入各个组织器官，发挥杀菌作用。由于药物结构中的氨基吡咯烷基脂溶性适度，血浆蛋白结合率较低，生物膜转运能力良好，所以药品吸收快，血药浓度达峰值需时短。

经过药物动力学分析，在健康受试者中，19F磁共振波谱分析显示，每日给药500mg，给药5d，肝脏无明显潴留[3]。特殊人群，对于肾功能不全者，单剂量口服西他沙星50mg，AUC随肾功能不全的的严重程度而增加，提示对不同严重程度的肾功能不全患者应调整用药剂量[7]。近年来，结合药动学(PK)菌耐药性控制等方面显得必不可少。对于氟喹诺酮这类浓度依赖型抗菌药物，主要的PK-PD考察指标是C max∶MIC及AUC∶MIC。西他沙星控制耐药菌感染的可靠性较高。体外研究显示，西他沙星中度抑制CYP1A1和CYP1A2，但不抑制包括CYP2C9、CYP2D6及CYP3A4在内的人体最主要的药物代谢P450酶[8]。因此，理论上西他沙星对多数药物的代谢不构成影响。

体内研究中，研究者发现氢氧化铝、氧化镁、碳酸钙及硫酸亚铁会影响西他沙星的胃肠吸收，使后者的C max与AUC明显下降(降低32%~75%)，因此应避免同时服用。临床疗效，截至2008年在日本上市前，西他沙星已完成了呼吸