雌激素及雌激素受体简介

2.3 ER信号通路模式
2.3.1 nER介导的信号通路
1）经典的ERE模式
无配体时，nER与热休克蛋白Hsp90结合，形成 寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。
雌 二 醇 (E2) 与 ER 结 合 后 ， 引 起 ER 构 象 变 化 ， Hsp90游离，nER以同源或异源二聚体形式结合到靶 基因ERE上，进而调控下游靶基因转录，促进或抑制 相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。A
膜上雌激素受体(mER)
2.2 雌激素受体结构
目前认为ER存在2种亚型，ERα和ERβ，两者之间有一 些共同的特征，但也有明显的不同之处。
以人为例: ERα基因由140 kb 以上的碱基对组成, ERα蛋白含595 个氨基酸, Mr= 64kD。 ERβ基因由约40kb 碱基对组成, ERβ蛋白由530个氨基酸组成, Mr= 59.2kD。
非基因组途径 雌激素介导的非基因组途径中，雌激素能够与存在于或邻 近于ERs的细胞膜，甚至无ERs的细胞膜上的雌激素结合蛋白进 行反应。 雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以使细胞内 Ca2+和NO水平增加，以及多种细胞内激酶的激活，包括MAPK、 PI3K、PKA、PKC。
1.3 雌激素应用
雌激素及雌激素受体简介
Contents
1 雌激素概述及应用 2 雌激素受体概述及功能 3 ER在肿瘤发生中的作用 4 植物雌激素的研究进展
1 雌激素概述及Байду номын сангаас用
1.1 雌激素概述 1.2 雌激素的作用途径 1.3 雌激素的应用
1.1 雌激素概述
雌激素是一种类固醇激素, 在体内雌激素是由 芳香化酶催化雄激素转化而来的, 外周雌激素主要 由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统 的神经元产生。
3 ER在肿瘤发生中的作用
这些肿瘤可以归纳为4 类: ①乳腺癌和妇科肿瘤(子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌) ②内分泌肿瘤(肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前
列腺癌和甲状腺癌) ③消化系统肿瘤(结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌) ④肺癌
这些肿瘤大多数都表达ERα和ERβ。
3.1 乳腺癌和妇科肿瘤
大量研究显示，乳腺癌组织具有高水平的芳香酶 表达水平，所以能够局部合成E2。所以乳腺组织的 E2水平比循环水平高很多，使用芳香酶抑制剂或者 siRNA干扰芳香酶表达能够抑制乳腺肿瘤细胞的生长。 这就进一步证明雌激素在乳腺癌生长和增殖中的作用。
2）非配体依赖的基因组模式 在没有雌激素的情况下，生长因子激活的细胞内
信号途径诱导nER与ERE 结合以调节基因的转录。 各种生长因子(GF)通过GF 受体→Ras→Raf
→MEK → MAPK 磷酸级联反应，使nER磷酸化而 激活。B
3）非ERE依赖的基因组模式
雌激素受体还可以调节不含ERE的靶基因的 转录，研究发现这些基因启动子中含有AP1、SP1、 NF-κB等蛋白结合位点， 提示nER可能通过与 AP1、SP1、NF-κB等发生蛋白质- 蛋白质的相互 作用，进而调节靶基因转录。C
雌激素受体的分布
从组织分布上看，ERα分布广泛，其中在子宫、 卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、 皮肤、骨骼肌、肾脏、骨骼、胆囊和主动脉中都有较 高的mRNA 表达水平。
而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏 组织中ERβ的mRNA 表达水平较高。
目前GPR30在许多组织和细胞中都被检出，例如 心脏、肺、小肠、卵巢、脑组织、乳腺、子宫、胎盘、 前列腺、皮下脂肪、动脉血管。
2.3.2 mER介导的信号通路
Various signaling pathways are potentially activated by binding of E2 to membrane ERs. These include Ca2+ flux, cAMP , MAPK ,PKA ,PKC ,PI3K, and Src kinase .These activating events can be classified into three main signaling pathways, the •Ras- Raf-MEK-MAPK, •Src-PI3K-Akt-eNOS, •PLC-PKC-cAMP-PKA modules , though there are numerous potential interactions among these pathways.
雌激素呈脂溶性, 其靶组织众多, 包括生殖系 统、骨骼、心血管等。
目前在人体内发现的雌激素有3种: 雌二醇、 雌酮和雌三醇, 其中雌二醇的生物活性最强。
1.2 雌激素的作用途径
雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其 调节机制可以划分为两种途径: 基因组和非基因组途 径。
基因组途径 ER介导的基因组途径包括雌激素作 用下受体二聚体的形成，与雌激素调控基因启动子中 的雌激素作用元件(estrogen response element，ERE) 的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导 致该基因mRNA水平的升高或降低，达到相应的生物 学效应。
1.雌激素治疗更年期综合症 2.雌激素的抗骨质疏松作用 3.雌激素对心血管系统疾病的作用 4.雌激素的神经保护作用
2 雌激素受体概述及功能
2.1 雌激素受体（ER）概述 2.2 雌激素受体结构及分布 2.3 ER信号通路模式 2.4 ER在肿瘤发生中的作用
2.1 雌激素受体概述
雌激素受体(estrogen receptor，ER)是固醇类激素受体 蛋白超家族成员之一， 分布于许多组织， 介导了大部分已知 的雌激素效应。 ER ：核内雌激素受体(nER)
A/B区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。 C 区：为DNA 结合域（DBD）。 D 区：具有稳定DBD 的DNA 结合作用。 E/F 区：称为配体结合域(LBD)。
E 区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依 赖转录功能区AF-2等。 F 区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必 需成分。
ERα和ERβ在DBD 和AF-2 序列上高度一致 ( 96%) ，而在AF-1 和N 末端一致性低( 30%)。