中药毒性物质基础研究进展

应等事件 。英国药物安全机构检测称复方芦荟胶囊汞含量超过英
国标准11.7万倍，何首乌会引发肝炎和黄疸不良反应，等等。中药 安全性问题引起了国内外医学界的广泛关注。
日本的“小柴胡汤事件”
20 世纪 70年代初期，日本的津村顺天堂制成了小柴胡汤颗粒制
剂，同时有地滋教授发表了“津村小柴胡汤颗粒对慢性肝炎有治疗 效果”的报告，刹时间在日本引起不同凡响。小柴胡汤成了畅销药，
强心苷毒性作用研究
强心苷分子中有一个 C17位被不饱和内酯环取代的甾体母 核。其主要作用是延长传导时间，兴奋心肌，增加心肌输 出量。 许多植物所含强心苷中的对心脏有显著作用的甾体苷类， 能使心肌收缩增强，心率减慢。其共同特点是小剂量有强 心作用，较大剂量或长时间应用可致心脏发生收缩性停止 而导致死亡。 其临床表现缺乏特异性，具体表现为胃肠道反应恶心、呕 吐、心律失常、心肌损害，神经及精神症状，尿少、视觉 异常等，最终因心律失常而死亡。
生物碱毒性作用研究
吡咯里西啶生物碱：目前从6000多种植物中分离发现了660 多种吡咯里西啶生物碱及其氮氧化衍生物，其中一半以上 为有毒生物碱。吡咯里西啶生物碱作用的直接靶器官为肝 脏，在体内通过代谢活化而致毒，可引起肝细胞出血性坏 死、肝巨红细胞症及静脉闭塞症等,所以又称为肝毒吡咯里 西啶生物碱。此外，还会引起肺脏、肾脏、神经和胚胎毒 性，致突变和致癌等。 秋水仙碱：在体内化合成氧化二秋水仙碱，对消化道、泌 尿系统可产生严重的刺激症状，抑制神经系统，使中枢麻 痹，降低体温，抑制呼吸中枢，引起呼吸活动障碍。
导致肾功能衰竭的报道，并称此种病为“中草药肾 病”。96年以来，世界多个国家和地区也先后报告 了不少类似病例。后经调查证实，原减肥药处方中 的汉防己被错用成完全不同植物属种的广防己。目 前已公认广防己含有的马兜铃酸是导致肾损害的物 质。
马兜铃酸肾病
99年后,我国学者陆续报告了马兜铃类植物药所致 的各种肾病病例 , 并多次报告马兜铃酸对肾小管上皮
背景简介
研究背景
世界上约有65% -80%的人服用草药，中草药的发展和广泛应 用，为人类防病和治病发挥了极大的作用。中草药一向被认为具 有毒副作用少、使用安全的特点。
但是近年来有关中药引起的不良反应和药源性疾病的报道日
趋增多，如日本的“小柴胡汤事件”、新加坡的“小檗碱事件” 和国际上报道的“中草药肾病”及 07 年出现的中药注射剂不良反
舆论认为日本汉方走向现代化。
但自20世纪90年代初起不断爆出小柴胡汤有副作用的新闻，1991 年4月日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴胡汤导致间质 性肺炎的通告。 1994 年1月～ 1999 年12月报道了因小柴胡汤颗粒的 副作用发生了188例间质性肺炎，其中22人死亡。
中草药肾病
90年代初比利时出现因服用含中药广防己的减肥药
细胞毒性作用等研究结果 , 提出马兜铃酸可能是引起
“中草药肾病”的主要毒性物质 , 建议将其命名为“ 马兜铃酸肾病”。
研究意义
有些药物的毒性成分并非其有效成分，我们可以在制剂过
程中去除；有些药物的有效成分即是毒性成分，在过量使
用或滥用的情况下均会引起中毒，那么，必须明确产生毒 性作用的化学物质基础，通过控制使用剂量，炮制加工或 者配伍其他药味，最大限度的降低毒性，为合理开发和利 用有毒中药提供科学的理论依据，加快中药现代化和国际 化进程。
马兜铃酸临床研究
北京大学第一医院、北京协和医院等四家单位回顾性总结 、分析了1997~2001年共51例服用关木通导致肾损害病人， 发现此类疾病病变特点为肾小管严重坏死脱落以至出现裸 基底膜，其特征性变化是在慢性病变的早期即出现显著的 肾间质纤维化。即使在已停用致病药物一段时间以后，病 变仍可能从局灶或广泛肾小管变性、细胞坏死和崩解，逐 步进展为局灶或弥漫性肾小管萎缩和肾间质纤维化。
研究进展
马兜铃酸类 生物碱类 强心苷类 苷类 皂苷类 氰苷类 毒蛋白 萜与挥发油类 有毒重金属类 多肽类 鞣质类 强心甾体类
马兜铃酸类
马兜铃酸是硝基菲羧酸，具有很强的生理作用，含马兜铃 酸的中药材可引起肾损害。 据有关报告，马兜铃属植物有350多种，我国主要有关木通 、广防己、汉中防己、马兜铃、天仙藤、青木香、寻骨风 、朱砂莲、威灵仙、大风藤及细辛等；德国的铁线莲状马 兜铃、美洲的蛇根马兜铃、印度的马兜铃等也属于该类植 物。含有马兜铃酸的植物还有细辛属的细辛、杜衡；木通 属的木通；铁线莲属的川木通、威灵仙；风龙属的北豆根 ；云木香属的木香。
马兜铃酸临床研究
大量的临床研究分析证实，马兜铃酸肾病是特有的一类主 要表现为肾小管间质损害的肾病。 中日友好医院对1998年以来3年收治的58例马兜铃酸肾病病 人进行临床病理分析,结果表明其中的47例慢性马兜铃酸肾 病病人多在较长时间小量间断服药后发生。病因明确,病理 以寡细胞性肾间质纤维化、临床以慢性进行性肾衰竭为主 要表现。
生物碱类
有毒生物碱及所属中药品种
乌头碱： 川乌、草乌、附子、天雄、雪上一枝蒿等 雷公藤碱：雷公藤和昆明山海棠 番木鳖碱：马钱子 莨菪碱： 曼陀罗、洋金花、天仙子、闹羊花等 苦楝碱： 苦楝子 麻黄碱： 麻黄 吡咯里西啶生物碱：紫草、菊科、豆科、兰科 秋水仙碱：光慈菇和山慈菇等 常山乙碱：常山 长春新碱：长春花
生物碱毒性作用研究
乌头碱：可使中枢神经和周围神经先兴奋后抑制，直至麻痹， 最终导致心律失常。 雷公藤碱：可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变使肝脏 、肾脏、心脏出血与坏死。 番木鳖碱：对中枢神经有极强的兴奋作用，中毒量则抑制呼吸 中枢。 莨菪碱、东莨菪碱：对周围神经的作用为阻断 M-胆碱反应系 统，对抗乙酰胆碱对其所产生的毒蕈碱样作用，抑制或麻痹迷 走神经等副交感神经。 麻黄碱：对大脑皮质及皮质下各中枢有兴奋作用，大剂量时可 以引起心脏的抑制。
长春新碱：在3μ g·mL-1浓度下,可造成坐骨神经干的兴奋 阈值显著升高,同时传导信号的峰值也有显著下降, 可造成 神经干损伤,使下肢无力或无法控制。
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强心苷类
强心苷类在夹竹桃科、百合科、萝藦科、十字花科、桑科 、卫矛科植物中较普遍。 常见的含强心苷的中药有罗布麻、羊角拗、铃兰、冰凉花 、万年青、见血封喉、夹竹桃、北五加皮、杠柳、蟾酥、 玉竹、白屈菜、葶苈子等。