白细胞介素-2的调节作用及其应用

白细胞介素-2的调节及应用
摘要: 白细胞介素-2是淋巴淋巴细胞受抗原刺激后所分泌的具有免疫调节作用的淋巴因子。

白细胞介素-2除了能在体外维持T淋巴细胞长期增殖与分化外, 还具有增强自然杀伤细胞的杀伤活性及促进B细胞分化与增殖的能力, 以及诱导淋巴因子激活的杀伤细( LAK)产生等重要生物学作用。

研究发现, 白细胞介素-2在抗肿瘤、抗毒素、免疫调节及感染性疾病的治疗等方面具有重要作用。

关键词: 细胞因子; 白细胞介素-2; 免疫;
前言：1976年, Morgan D A 等在鼠脾淋巴细胞培养上清液中发现了鼠白细胞介素-2, 因其可促进和维持T淋巴细胞的生长, 故被称为T淋巴细胞生长因子( TCGF), 1979年在日内瓦免疫学会上被命名为白细胞介素-2。

1979 年 , Wastson 首次获得纯化的小鼠白细胞介素-2, 1983年Tan iguchi等首次成功地克隆了人白细胞介素-2 cDNA。

自此之后, 大鼠、猪、牛等动物的白细胞介素-2基因相继被克隆, 迄今为止至少已克隆了30 多种动物的白细胞介素-2 基因。

白细胞介素-2是免疫细胞产生的细胞因子。

现在就白细胞介素-2的组织结构及其研究进展进行了简单总结。

1 白细胞介素-2的蛋白结构和理化性质
白细胞介素-2是一种具有广泛生物活性的细胞因子，由位于第4号染色体上的单个基因编码的一种单链多肽分子, 主要由激活的CD4+T淋巴细胞分泌, 分子质量为15.5 ku。

静息的T淋巴细胞既不能合成也不能分泌白细胞介素-2, 但在适当的抗原和共刺激因子联合刺激或暴露多克隆配基情况下可诱导这两种功能。

在体内白细胞介素主要由活化的T型辅助淋巴
(Thi)细胞分泌, 等电点( PI) 为6.5~8.0, 有3个半胱氨酸残基( Cys ) , 分别位于第 58,
105, 125 位。

因此, 翻译后修饰还包括Thr位点的糖基化和在第58位与第105位残基形成二硫键。

二硫键对其活性的保持具有重要的作用, 而Thr糖基化对于其活性没有影响, 因此重组的白细胞介素-2通常将125位游离的半胱氨酸残基突变为丝氨酸或者丙氨酸, 这样就有利于重组蛋白产生正确的二硫键。

白细胞介素-2对热较稳定, 56℃ 1 h, 37℃ 12 h或70 ℃ 15m
in处理仍保留活性, 其活性在pH值为2~9范围内保持稳定。

白细胞介素-2对蛋白酶敏感, 对
DNA 酶、RNA 酶和神经氨酸酶不敏感。

2 白细胞介素-2的受体及作用机理
白细胞介素-2通过与效应细胞膜上的专属性受体( IL - 2R )结合而发挥作用。

白细胞介素-2通过效应细胞膜上的白细胞介素-2受体发挥作用。

白细胞介素-2受体由α链、β链和γ链3种亚基组成, 只有三者的聚合体才能构成完整的高亲和力的IL - 2R。

可溶性白细胞介素-2受体( sIL- 2R )是活化淋巴细胞膜表面白细胞介素-2受体α链成分的Tac抗原。

当IL- 2R α从细胞膜上经酶解脱落后进入血液，就形成了可溶性IL-2R( sIL-2R) ，在体液中，s1L-2R 可以与细胞膜表面的IL-2R 竞争结合IL-2，结果造成膜IL-2R与IL-2结合减少，使IL-2对靶细胞作用减弱,出现免疫抑制现象。

正常人的血清和尿液中可检出低水sIL-2R，而当机体发生某些疾病如病毒性感染、恶性肿瘤、创伤和自身免疫性疾病时,sIL-2R在血清和其他体液中水平增高，且与病情密切相关,故可溶性白细胞介素-2受体可作为一种敏感且易被检测的免疫学指标。

3 白细胞介素-2的免疫功能
白细胞介素-2的免疫增强作用主要体现在以下几方面: 活化T淋巴细胞；促进B淋巴细胞的分化和分泌抗体; 活化自然杀伤细胞、细胞毒T 淋巴细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞; 促进其他细胞因子的释放, 如肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β等; 增强淋巴细胞和内皮细
胞表面黏附分子的表达; 促进淋巴细胞及其他活化细胞的黏附及移动能力;增加抗原递呈细胞表面Ⅰ和Ⅱ类分子的数量, 增强抗原递呈作用。

研究发现, 多种免疫抑制疾病均与白细胞介素-2或白细胞介素-2受体表达紊乱有关。

作为一种重要的细胞因子, 近年来随着研究的不断深入人们对其研究已开始从基础研究走向应用研究。

4 白细胞介素-2的应用
I 用作免疫佐剂及免疫增强剂
细胞因子已作为佐剂用于疫苗的研制,即采用将抗原基因与细胞因子质粒联合注射或融合共表达的方法来提高机体免疫应答效率, 增强免疫效果。

在改变免疫应答强度的同时改变免疫应答类型。

由于在激活T淋巴细胞增殖方面具有重要作用,白细胞介素-2已被广泛用于疫苗佐剂的研究。

Roberts J D 等在疫苗中添加白细胞介素-2来治疗变种后的黑素瘤。

结果发现,添加白细胞介素-2的疫苗较原来疫苗可以更大程度地杀伤肿瘤细胞,提高疫苗的有效性。

重组细胞因子能明显提高细菌、病毒和寄生虫疫苗的免疫效果。

重组人白细胞介素-2可作为多肽类免疫增强剂, 它是一种淋巴因子, 能刺激T淋巴细胞增殖、分化, 诱导产生细胞毒T淋巴细胞, 增强自然杀伤细胞活性, 激活产生淋巴因子激活的杀伤细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞刺激B淋巴细胞增殖分化和分泌抗体,诱导干扰素和多种细胞因子的分泌,辅助治疗肿瘤和癌性胸腹水。

2 用于肿瘤和感染性疾病的治疗
IL-2 的主要生物学功能是促进T细胞的增殖与分化此外，IL-2也能促进B细胞增殖、分化和分泌抗体，活化自然杀伤( NK)细胞、淋巴因子激活的杀伤( LAK)细胞和细胞毒T淋巴细胞( CTL) ，增加抗原递呈细胞表面Ⅰ类和Ⅱ类分子的数量及增强抗原递呈作用等。

由于IL-2具有广泛的免疫学功能，目前临床上主要用于肿瘤、感染性疾病的治疗，尤其是在肾癌和癌性积液治疗方面疗效明显。

研究表明，IL-2并不能直接干预肿瘤细胞的生长或杀死肿瘤细胞，其抗肿瘤机制主要在于刺激、活化大量的效应细胞如CTL、B细胞、NK 细胞和LAK细胞等。

临床上常将IL-2单独或与其他化疗药联用治疗晚期肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸、腹腔积液等。

艾滋病的主要特征是患者体内CD4 + T 淋巴细胞( CD4 细胞) 呈进行性减少，最终导致机体的免疫系统失去对各种病原体的抵抗力。

目前，针对艾滋病的治疗主要采用抗逆转录病毒疗法( ART) 或高活性抗逆转录病毒疗法( HAART) ，这些疗法能增加患者体内CD4 细胞数目并减少致病菌对机体的感染。

近几年，基于增强机体免疫的疗法正被逐步用于艾滋病的治疗，在HAART 基础上采用基于增强免疫的IL-2 辅助治疗，可以明显增加患者体内CD4细胞数目，降低血浆中人类免疫缺陷病毒RNA 含量。

由此可见, 白细胞介素-2对治疗慢性人类免疫缺陷病毒病存在显著的长期效应。

3 白细胞介素- 2的抗病毒作用
研究发现, 严重急性呼吸综合征急性期患者血清中白细胞介素-2水平较恢复期患者、慢性乙肝患者及健康人血清中相应水平明显增高, 提示患者免疫功能有变化。

有学者在检测33名严重急性呼吸综合征急性期患者血清时发现,白细胞介素-2水平高于严重急性呼吸综合征恢复期患者, 说明白细胞介素-2可通过Th1发挥很好的抗病毒作用。

4 用于自身免疫性疾病的治疗
IL-2除可作为T细胞生长因子(TCGF) 促进T细胞的增殖分化外，还能限制T细胞的反应并产生免疫耐受.因而可用于自身免疫性疾病的防治。

白细胞介素-2本身就是许多免疫抑制剂的作用靶点, 白细胞介素-2受体α亚单位也是重要的治疗靶点。

因此, 应用特异的白细胞介素-2受体α抗体进行选择性治疗可以最大程度地杀伤病原细胞,而对非α亚单位细胞的不良反应限制到最小,因此用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。

近年来，有关IL-2的研究日益增多，这对更加深入了解自身免疫性疾病的发病机制起到了非常重要的作用，并使得对IL-2 的应用研究由抗肿瘤治疗逐渐扩展到对自身免疫性疾病
的治疗,应用更加广泛。

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