复杂先心病TGA基因组学及其网络调控机制研究

提纲
基因组学的分子生物学基础；
常见先心病的基因组学： 1. 染色体变异 2. 单基因突变 3. 多基因突变
TGA的基因组学及其网络调控机制研究简介
与遗传性心脏疾病相关的致病基因突变
肥厚性心肌病
基因
MYH7 MYBPC3
TNNT2
TNNI3 TPM1 MYL2 ACTC1
MYL3
GLA LAMP2 PRKAG2 TNNC1 MYH6 MYO6 TTN CSRP3 MYOZ2 VCL TCAP ACTN2
综合征
心脏畸形
TBX1基因
主动脉离断、永存动脉干（PTA）、 DiGeorge综合征 法洛四联症（TOF）、右室双出口
和大动脉换位
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
TBX5基因
TFAP2β基因 PTPN11基因
NOTCH通路JAG1、 NOTCH2基因突变
Holt-Oram综合征
心脏畸形包括房间隔缺损（ASD）、 TOF和房室传导阻滞等
复杂先心病（TGA）的基因组学及其 网络调控机制研究
钟诗龙 博士 副研究员 广东省人民医院医学研究中心、广东省心血管病研究所
提纲
基因组学的分子生物学基础；
先心病的基因组学： 1. 染色体变异 2. 单基因突变； 3. 多基因突变
TGA的基因组学及其网络调控机制研究简介
提纲
基因组学的分子生物学基础；
TBX5基因的错义突变导致心脏或肢体的畸形则取决于 其突变的位点
单基因先心病的遗传模式
➢ 有一些显示出明显的孟德尔遗传模型； ➢ 有的显性遗传、有的隐性遗传、有的伴性遗传； ➢ 有一些是为一个基因的结构或功能的改变，即“单基因
突变”； ➢ 估计这种遗传缺陷占 8% ；
➢ 但是大部分的先心病是多基因突变的结果。
益处
基因诊断检测可以: • 确定胎儿或个体是否处于遗传
疾病的风险 • 当胎儿处于风险是，可以是父
母和医生考虑尽早作出产前诊 断性选择。
风险
检测结果也可以: • 使个人和家人难于决断； • 可能负面影响家庭稳定性和个
发生%
12–20% 20–28%
2–5%
1–3% 1–3% 1–3% <1%
<1%
<1% <1% <1%
扩致张病性基心肌因病突变致室的心心发律肌现失病常有性助右于长基Q因T综诊合症断
Brugada综合征
基因
发生% 基因
发生% 基因
发生% 基因
发生%
L如MN对A 有2肥–6%厚性P心KP2肌病1的1–4母3% 亲K进CNQ行1 基3因0–3检5% 测S，CN5可A 以2预0–25测%
and 17p11.2.
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21 三体-唐氏综合症
产前诊断
绒毛膜绒毛活检 >10/40 Miscarriage 1% Results :~1 week
羊膜腔穿刺 >14/40 Miscarriage 0.5% Results :~3 weeks
用高通量测序法检 测胎儿非整倍体
Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 23;105(51):20458-63
BMJ. 2011 Jan 11;342:c7401
怀孕年龄35.4岁，取血样时怀孕时间13周又1天
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基因组学的分子生物学基础；
常见先心病的基因组学： 1. 染色体变异 2. 单基因突变； 3. 多基因突变
TGA的基因组学及其网络调控机制研究简介
先心病的遗传学
基因突变引起的先心病
基因
CACNB2 SCN1B KCNE3 SCN3B
ACTN2 <4%
TMEM43
CACNA1C
VCL
<3%
DES
SGCD
<3%
CSRP3
<2%
DES
<2%
TNNI3
<1%
TPM1
<1%
ACTC1
<1%
TCAP
<1%
ABCC9 <1%
CTF1
<1%
TNNC1
MYH6
CAV3 SCN4B AKAP9 SNTA1
TGA的基因组学及其网络调控机制研究简介
先心病的遗传学
染色体异常引起的合并先心病的综合症
13 三体 18 三体 21 三体 (Down syndrome)
1:15,000 1:5,000 1:800
22q11缺失：法洛四联症、DiGeorge 综合征 其他较少见的染色体缺失包括：9q34, 1q21.1, 16p11.2
基因突变用于诊断与预测
——对遗传性心血管病家庭进行遗传学检测的决策树
检测先心病患者
致病突变
可能致病突变
未知功能突变
阴性或良性突变
检测没有发病家族成员
阳性结果
阴性结果
遗传咨询 临床监护
无危险
无需进一 步检测
Caleshu C et al. Heart 2010;96:1669-1675
基因诊断检测：益处与风险
M其YH子7 女4的–7%风险D。SG2
7–26% KCNH2 25–30% GPD1L
MYBPC3 3–7%
DSP
6–16% SCN5A 5–10% CACNA1C
TS但CNNN5T是A2 如12何––43%%决策DJ?USPC2
LDB3
1–3%
RYR2
PLN
1–3%
TGFB3
KCNE1 <1% KCNE2 <1% ANK2 KCNJ2
transcription
ncRNA
mRNA (messenger)
Ribosome translation
Protein
序列变异 单核苷酸（突变、 SNP和indel）
结构变异 1.微星、拷贝数变 异（CNV） 2.亚染色体组 3.整个染色体组或 基因组
提纲
基因组学的分子生物学基础；
常见先心病的基因组学： 1. 染色体变异 2. 单基因突变； 3. 多基因突变
Char综合征
动脉导管未闭
Noonan综合征 胸部畸形和肺动脉狭窄（PS）
Alagille综合征
动脉-肝脏发育不良、肺动脉流出 道或外周肺动脉的狭窄
HOLT-ORAM综合征和TBX5基因
Holt-Oram综合征主要表现为肢体和心脏畸形，故又称 为心-手综合征 单倍体TBX5基因可导致Holt-Oram综合征，TBX5基因突 变也是人类首个在心脏间隔缺损畸形中找到的单基因突变。
常见先心病的基因组学： 1. 染色体变异 2. 单基因突变； 3. 多基因突变
TGA的基因组学及其网络调控机制研究简介
先心病的分子生物学基础：中心法则
DN A RN A Protein
tranio sc nripttrannslatio
DNA
Epigenetics
transcription