COMPASS稳定性心绞痛的药物治疗

COMPASS稳定性心绞痛的药物治疗

美国食品药品管理局（FDA）批准了在慢性冠心病和外周血管病病人中联用利伐沙班和阿斯匹林。这一批准是基于COMPASS-3的研究结论，该研究发现在冠心病及外周血管病病人中，利伐沙班2.5mg一天两次加阿斯匹林100mg一天一次，相对于单用阿斯匹林可以降低24%总体的卒中、心血管死亡及心肌梗死。其实这一研究结果早在2017年的欧洲心脏病学会（ESC）会议上予以报告且在NEJM上发表，并且欧洲已经批准联用利伐沙班和阿斯匹林在慢性冠心病和外周血管病病人中使用。

在COMPASS研究中，纳入了27395例稳定性冠心病和/或外周血管病病人，该研究因显著的优效性而提前终止，平均随访23个月。在利伐沙班2.5mg一天两次联用阿斯匹林100mg一天一次的方案组，卒中降低42%，心血管死亡降低22%，心肌梗死降低14%，大出血风险显著增加，但致命的或颅内出血风险并步增加。而稍早的ATLAS-ACS2研究中，发现利伐沙班2.5mg一天两次联用阿斯匹林100mg一天一次，尽管明显主要心血管事件，但显著增加近期有急性冠脉综合征病人的出血风险。有专家分析，两个试验不同在于，ATLAS研究纳入了较多的急性病人，而随访平均只有13.3个月，COMPASS研究的纳入病人则趋于病情稳定，平均在急性事件7.1年后，随访也长达23月。是故，利伐沙班联用阿斯匹林只是适用于稳定冠心病和/外周血管病。如近期的COMMANDER HF研

究，在冠心病合并心衰的病人中，应用利伐沙班（2.5mg，2/日）对死亡、心肌梗死、卒中的风险没有明显改变。

自19世纪Brunton和Murrell首次提出硝酸盐和硝酸甘油治疗心绞痛以来，心绞痛的药物治疗得到了很大的进步。对于稳定性冠心病而言，药物治疗的母的无非有二，一是缓解心绞痛症状，以改善生活质量；其二是预防心血管事件发生，主要是心肌梗死和死亡，通过预防急性血栓事件和延缓心室功能受损的进展，具体来说，就是（1）、延缓冠状动脉内斑块的进展，（2）、通过降低炎症稳定斑块，（3）、预防斑块破裂和侵蚀的发生。

COURAGE研究结论提示，对于稳定性冠心病病人，指南指导的最佳药物治疗、冠脉搭桥及介入治疗对预后没有差异，所以规范的药物治疗对冠心病、心绞痛的治疗在血运重建时代依然很重要。当然，对于那些尽管采取了指南指导的药物治疗仍不能控制心绞痛而影响生活质量，以及诸如有高危的解剖病变前降支近端、左主干，合并糖尿病多血管病变，运动试验中发现有大的缺血负荷，合并心衰，可以考虑血运重建治疗。这里，将稳定性心绞痛的治疗药物作一简要介绍。

一、β受体阻滞剂（Beta blockers，BB）

β受体阻滞剂是较早用于心绞痛治疗的药物，直接作用于心脏，降低心率，抑制心肌收缩、房室传导，并且通过延长心室舒张来增加缺血区心肌灌注及增加非缺血区血管抵抗。通常所用的β受体阻滞剂都可以用于抗心绞痛治疗，卡维地洛和美托洛尔主要通过肝脏代谢，对于肾功能损伤的病人更合适。β受体阻滞剂在合并心衰及心肌梗死之后的冠心病病人，不仅可以控制心绞痛，而且能降低再次发生心肌梗死、猝死和所有原因的死亡，其中卡维地洛和琥珀酸美托洛尔证据充足。β受体阻滞剂的主要不良反应有抑郁、乏力、性功能障碍、促使低血糖发生及体重增加。美国的指南推荐滴定β受体阻滞剂的剂量，使病人的心率达到每分钟55-60次。

尽管β受体阻滞剂在冠心病中广泛使用，但是在慢性稳定性缺血性心脏病中是否可以减少心血管事件存在争论。一些临床研究和荟萃分析提示，对于没有近期心肌梗死和心衰的病人，β受体阻滞剂并不能降低心血管死亡、非致命性心肌梗死和卒中。所以在没有上述两种情况下的稳定性心绞痛病人，β受体阻滞剂只是作为抗心绞痛治疗的一线药物。

二、钙离子通道阻滞剂（Calcium channel blockers，CCB）

CCB降压效应通过血管扩张和降低外周血管阻力来实现，按照化学特征分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，它们的化学特性是选择性的抑制血管

平滑肌和心肌细胞L通道，二氢吡啶类CCB作用于血管平滑肌细胞钙通道，而非二氢吡啶类主要作用于房室结合窦房结细胞的钙通道。

临床研究证实CCB有很好的缓解心绞痛作用，一般应用原则是二氢吡啶类在BB最大耐受量时心绞痛症状控制仍不佳，可考虑使用长效二氢吡啶类CCB（如长效的硝苯地平、氨氯地平）；当BB有禁忌或不能耐受非二氢吡啶类CCB（如维拉帕米、地尔硫卓）可作为替代选择；考虑冠脉痉挛引起的心绞痛CCB可作为选择；二氢吡啶类CCB联用BB抗心绞痛作用优于单用，但因为考虑心脏抑制效应的叠加，不推荐非二氢吡啶类CCB与BB的联用。

CCB只是推荐作为缓解心绞痛症状的药物，目前尚没有临床研究证实其对稳定性心绞痛病人的远期心血管事件有预防作用。

三、硝酸盐

一氧化氮是硝酸盐类药物发挥药理效应的最终代谢产物，激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP的产生，可至血管的扩张，小剂量扩张静脉，大剂量扩张动脉。硝酸盐类药物的主要不良反应是头痛，有研究报告高达51%。

硝酸甘油是经典的治疗劳力性心绞痛的药物，用于急性心绞痛发作。心绞痛发作，病人最好于坐位（站起可能会引起晕厥，卧位会增加血液回流而导致心脏负荷增加），舌下含服硝酸甘油（0.3-0.6mg）每5分钟一次，直到心绞痛缓解或15分钟内达到1.2mg。硝酸甘油喷剂发挥作用更快，硝酸甘油在可期发作心绞痛（如餐前、情绪激动、性活动、天气寒冷时）之前应用可预防发作。

硝酸异山梨酯（5mg舌下含服）可使1小时内的心绞痛发作流产。其依赖于肝脏转化为单硝酸异山梨酯，通常3-4分钟发挥作用，比硝酸甘油慢。口服之后可以维持数小时抗心绞痛作用。

长效硝酸盐类药物，如单硝酸异山梨酯，能够预防心绞痛发作，但长期应用易导致硝酸盐耐受。有认为长期应用硝酸盐类药物可能会诱导氧化应激、增加交感神经兴奋而导致内皮功能受损，一个1429例血管痉挛性心绞痛病人的日本研究显示，加用长效硝酸盐类药物增加心血管事件。

需要注意的是，在合并应用一些降压药时，在应用硝酸盐类药物时会出现低血压，特别是在应用磷酸二酯酶抑制剂5型药物（如西地那非及同类其他药物）治疗勃起功能障碍或肺动脉高压病人中，应用硝酸盐类药物会导致严重的低血压。