中药制剂的稳定性

第十八章中药制剂的稳定性

第一节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化措施

一、影响中药制剂稳定性的因素

1.药物化学降解及其影响因素：药物的化学降解反应级数有零级、一级、二级及分数级等多种。多数制剂的分解可按零级、一级和伪一级反应处理。零级、一级反应药物浓度随时间变化的方程分别为：

（零级反应）（18-1）

（一级反应）（18-2）

式中，C0—起始浓度，t—时间，C—经过t时间后反应物的浓度，k—反应速度常数。

影响药物化学降解反应速度的因素有药物浓度、温度、pH值、水分、光线等。

在制剂稳定性研究中，将药物含量降低50%所需的时间称为半衰期，用t1/2表示；

药物含量降低10%所需的时间称为有效期，用t0.9表示。一级反应的有效期和半衰期按以下公式计算。

（18-4）

（18-5）

由式18-3和式18-4可知，一级反应的有效期和半衰期与制剂中药物的初浓度无关，而与速度常数k 值成反比。

最佳选择题

某药物按一级反应降解，若K25℃= 0.000248（天-1），则该药物的有效期为（）

A.279天

B.375天

C.425天

D.516天

E.2794天『正确答案』C

2.药物的化学降解类型（1）易水解药物①酯类药物②酰胺类药物③苷类药物

（2）易氧化药物①具有酚羟基或潜在酚羟基的药物②含有不饱和碳链的油脂、挥发油等。

配伍选择题

A.水解

B.氧化

C.异构化

D.聚合

E.脱羧

洋地黄酊中主成分不稳定的主要原因在于其易（）

制剂中穿心莲内酯不稳定的主要原因在于其易（）

制剂中黄芩苷不稳定的主要原因在于其易（）

『正确答案』A A B

3.影响中药制剂稳定性的因素

（1）处方因素①pH的影响②溶剂、基质及其他辅料的影响

（2）制剂工艺的影响

（3）贮藏条件的影响①温度②光线③氧气和金属离子④湿度和水分⑤包装材料

4.制剂的包装与贮藏要求

遮光：用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑色包装材料包裹的无色透明、半透明容器。

密闭：将容器密闭，以防止尘土及异物进入。

密封：将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入。

熔封或严封：将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染。

阴凉处：贮藏温度不超过20℃。

凉暗处：在避光条件下贮藏且温度不超过20℃。

冷处：贮藏温度为2～20℃。

常温：贮藏温度为10～30℃。

二、提高中药制剂稳定性的方法

1.延缓药物水解的方法（1）调节pH（2）降低温度（3）改变溶剂（4）制成干燥固体

2.防止药物氧化的方法（1）降低温度（2）避光（3）驱逐氧气（4）添加抗氧剂

（5）控制微量金属离子（6）调节pH

第二节中药制剂稳定性试验

一、试验目的、要求与考察项目

1.试验目的

稳定性试验的目的是考察中药制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

2.试验要求

（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验。影响因素试验用1批制剂进行，加速试验与长期试验要求用3批制剂进行。

（2）制剂应为放大工艺产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

（3）制剂质量标准应与临床前研究、临床试验和规模生产所使用的制剂质量标准一致。

（4）加速试验与长期试验所用制剂的包装应与上市产品一致。

（5）药物稳定性试验应采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法。

（6）对最初通过验证的3批规模生产产品仍需进行加速试验和长期试验。

3.考察项目：稳定性试验的考察项目因剂型不同而不同。

二、试验方法

（一）加速试验

1.药典法

（1）试验目的：通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮藏提供必要的资料。

（2）试验方法：取3批制剂，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按照稳定性重点考察项目检测。

在上述条件下，如6个月内供试制剂稳定性试验检测项目不符合质量标准相关规定，则应在中间条件（温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%）下加速试验6个月。

溶液剂、注射剂等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度，其他条件同上。

对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4～8℃）内保存使用，此类制剂的加速试验条件为温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%，时间为6个月。

乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒的加速试验条件为温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%，时间为6个月。

对于包装在半透明容器中的药物制剂，如低密度聚乙烯制备的输液袋、眼用制剂容器，则应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%（可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液）进行试验。

2.经典恒温法

该方法仅作为预试验研究用，可预估药物制剂的有效期，其结果仅供药物制剂稳定性试验参考。