酶抑制剂总结ppt课件

•不可逆性抑制剂 剂
2.基于机制的酶失活剂
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3.伪不可逆抑制剂
可逆性抑制剂
1.竞争性抑制剂
▪化学结构上多数与底物相似，与底物竞争酶上的活性部位， 形成无活性的酶-抑制剂复合物（EI），减少了酶和底物的相互 作用。
▪受抑制常数（解离常数）Ki与浓度的影响
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可逆性抑制剂
2.非竞争性抑制剂
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过渡态类似物可逆抑制剂
▪ 特异性的竞争性抑制剂 ▪ 特点：具有底物过渡态的立体形状和电性特征。与酶
作用不易为底物浓度增大所逆转，因此与经典的抑制 剂比较作用更强、更持久。 ▪ 设计原则：
选择合适的靶酶； 需确定所选择靶酶的反应机理和可能的过渡态
结构； 测试该过渡态类似物的化学稳定性。
抑制常数Ki=Koff/Kon=[E][I]/[EI], Ki越小，抑制作用越强。
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酶抑制剂的特征
▪结构上相似于该酶底物或反应中间体甚至产物
分子特征：分子大小相似、电子分布相似
设计方法：代谢拮抗
▪抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓 度 ▪抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高 选择性
过渡态类似物可逆抑制剂
3.磷酰基转移的过渡态类似物
大多数磷酰基转移过程 的过渡态，都为五价磷 原子的三角形双锥性体
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•氧化钒-尿苷复合物与过渡态 十分相似，为该酶促反应的抑 制剂
过渡态类似物可逆抑制剂
4.四面体过渡态类似物
稀碱溶液中形
底物
四面体过渡态 成负离子四面
体加成物（B）
2-苯基乙烷硼酸 负离子四面体加成物（B）
药物
抑制的酶
临床应用
色拉肼
多巴脱羧酶
帕金森病
新斯的明
乙酰胆碱酯酶
青光眼
青霉素类，头孢 菌素类
克拉维酸
转肽酶 β-内酰胺酶
抗生素
辅助青霉素和头 孢菌素
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酶抑制剂的设计原理和方法
▪过渡态类似物可逆抑制剂 ▪多底物类似物抑制剂 ▪作用于活性位点的不可逆抑制剂 ▪基于机理的酶失活剂 ▪伪不可逆抑制剂
酶抑制剂
酶
▪酶（enzyme）是机体内催化各种代谢反应的生物催 化剂，是由组织活体细胞合成分泌并对特异性底物 具有高效催化作用的天然蛋白质。
▪在目前已知的500多种药物作用靶标中，酶是最重要 的一类，约占45%。
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酶促反应理论：
K1
K3
E+S
ES
K2
E+P
米氏常数：Km
Km= K2+K3 K1
•同时改变酶促反应中的 Km和最大反应速率
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可逆性抑制剂
▪通常作为药物使用的可逆性酶抑制剂主要为竞争性 酶抑制剂； ▪可逆性抑制剂用作药物时，作用时间较短，需定时 不断地给药，才能维持临床效果；
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可逆性抑制剂实例
别嘌呤醇是XO的自杀性底物，其与XO底物竞争性结合XO活 性位点Mo·pt，它是黄嘌呤氧化酶的一种可逆竞争抑制剂。
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酶抑制剂的类型
▪按抑制剂的类型分类
▪可逆性抑制剂： 以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、 疏水力与酶结合。
▪不可逆性抑制剂： 以共价键与酶结合。
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酶抑制剂的类型
▪可逆性抑制剂
•可逆性抑制剂
1.竞争性抑制剂 2.非竞争性抑制
剂
▪不可逆性抑制剂 3.反竞争性抑制
剂 1.作用于活性位点的不可逆抑制
▪特点：
具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能 与酶形成稳定的共价键，作用时间长 属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用
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不可逆性抑制剂
▪分类： 作用于活性位点的不可逆抑制剂（亲和标 记抑制剂） 基于机制的酶失活剂（酶的自杀性抑制剂） 伪不可逆抑制剂
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Baidu Nhomakorabea
不可逆性抑制剂
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有机硼酸类糜蛋白酶抑制剂
作用于活性位点的抑制剂
▪ 两个特征： ▪ 识别基团--与酶可逆结合的部分，结构上相似于底物的某
些片断，其作用是将抑制剂引入到酶的活性部位。 ▪ 反应活性基团—连接于识别基团上的有反应活性的化学
▪ Km值 10-1~10-6mol ▪ Km 衡量复合物结合强度，酶反应的特征参数 ▪ Km值低，结合能强或亲和力大；Km值高，结合弱或亲和力小
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酶抑制剂的定义
▪酶抑制剂是一种与酶结合的化合物，通过阻止E•S的形成 或阻止E•S生成E•P来抑制酶的活性。
IC50 (1[S]/ Km)Ki
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酶抑制剂的类型
▪按抑制剂的类型分类
按照酶所催化反应的类型，可分为氧化还原酶抑制剂，转移酶 抑制剂，水解酶抑制剂，裂解酶抑制剂，异构酶抑制剂和合成 酶抑制剂六大类
▪按对疾病治疗作用分类
降血脂作用的酶抑制剂，抗血栓作用的酶抑制剂，抗肿瘤作用 的酶抑制剂，HIV复制的酶抑制剂，抗炎症的酶抑制剂和其他 酶抑制剂。
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过渡态类似物可逆抑制剂
1.负碳离子样的过渡态类似物
烯醇离子
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过渡态类似物可逆抑制剂
2.碳正离子样的过渡态类似物
异戊烯基二磷酸
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碳正离子过渡态
二甲烯丙基二磷酸
与底物的碳正离
子样过渡态在立
体形状上相似
2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸
异戊烯基二磷酸异构酶抑制剂
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可逆性抑制剂实例
1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
重要的限速 反应
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•他汀类分子中3-羟基己内酯或开环部 分与HMG-CoA的戊二酰类似，作为酶 底物的类似物
可逆性抑制剂实例
2.5-还原酶抑制剂
5α-还原酶是导致前列腺增生的重要因素，它能促进睾丸酮 转化为二氢睾丸酮，从而导致前列腺增生。
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依立雄胺
•解离成负离子，替代烯醇负离子与酶活性 中心结合 •为甾体5α-还原酶Ⅱ型的高选择性和非竞 争性抑制剂，可与5α-还原酶NADP形成三元 复合物
不可逆性抑制剂
▪定义：具有反应性的官能团，可与酶上的功能基形成共
价键，使酶的结构和功能发生不可逆转的变化而导致酶失 去活性的一类酶抑制剂。
▪底物和抑制剂可同时与酶结合，两者没有竞争作用。非竞争 性抑制剂与酶-底物复合物结合，形成ESI，阻断复合物分解为 产物。
•一般不结合在活性部位 •仅改变酶促反应中最大反 应速率的参数，Km不变 •与底物浓度无关
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可逆性抑制剂
3.反竞争性抑制剂
▪反竞争性抑制剂或称混合型抑制剂，在酶必须先与底物作用 形成复合物后再与其结合。