药理学课件第1章 总论 第3节 药动学

㈢药物的代谢
体内药物所发生的化学结构的改变，称为药物的代 谢(metabolism)，或称为生物转化。 目的：促进药物从体内排出 药物（脂溶性高） 意义：改变药理活性 ①灭活 苯巴比妥 对羟基苯巴比妥 代谢物（脂溶性低）
②活化
可的松
氢化可的松
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
③非那西丁
1.药物代谢的场所
体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能 力，但肝脏是药物代谢的主要器官，此外， 胃肠道、肺、肾和皮肤也可产生有意义的药 物代谢作用
苯巴比妥
氧化
对羟基苯巴比妥
结合
结合物
代 谢
I期 II期
无活性
药物
结合 结合
结合
活性或
药物 药物
排 泄
亲脂
亲水
3.药物代谢的酶系
药物代谢的酶，根据存在部位的不同分为微粒体酶 和非微粒体酶；又根据特异性的不同分为专一性酶和 非专一性酶。 （1）微粒体酶 （非专一性酶） 是指存在于肝细胞滑 面内质网上的细胞色素P450酶系统，大约有100余种同 工酶，是促进药物代谢的主要酶系统，故又简称肝药 酶 （2）非微粒体酶（专一性酶） 存在于肝、肠、肾细胞的线粒体、细胞浆及血浆中， 具有专一性，如胆碱酯酶水解乙酰胆碱，单胺氧化酶 氧化肾上腺素等
1.药物与血浆蛋白的结合率
吸收部位
游离型药物
其他部位
结合型药物
药物进入血液循环后可与血浆蛋白结合，与血浆蛋 白结合的药物称为结合型药物，未被结合的药物称 为游离型药物。在药物的吸收部位，药物进入血液 循环后与血浆蛋白结合，降低了局部的游离型药物 浓度，有利于药物的吸收。
2.体液pH值和药物的解离度
（二）主动转运
特点：
如：钠泵将钠离子泵出细胞外、 将钾离子摄回细胞内 ②细胞需要消耗能量； ①逆差转运；
③需要载体； ④有饱和现象； ⑤经同一载体转运的药物同时使用时有竞争抑制现象。
体液pH值对脂溶扩散的影响
临床应用的绝大多数药物均为弱酸性或弱减 性的弱电解质，在体液内均呈现不同程度的 电离，分子型药物脂溶性高，极性低，易进 行脂溶扩散通过细胞膜；而离子型药物脂溶 性低，极性高，不易进行脂溶扩散通过细胞 膜。
• 静脉＞吸入＞肌内＞皮下＞舌下及直肠＞口服 ＞皮肤
• 静脉注射给药时药物直接进入血液循环， 无吸收过程，故起效最快。 • 吸入给药 是挥发性液体、气体麻醉药或分 散在空气中的固体药物的给药途径。肺泡 表面积大（约200m2），血流丰富(肺毛细 血管面积80 m2 ) ，有利于和血中药物进行 交换，肺既是药物的吸收器官，又是药物 的消除器官。 • 皮下或肌内注射给药，药物先沿结缔组织 扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入 血液循环。肌肉组织比皮下组织血管丰富。
2．滤过又称膜孔扩散（水溶性药物）
特点：同上
3.易化扩散 是指药物通过生物膜上的特异性载体进 行不耗能的顺差扩散。(G、AA)
其特点为：
如：钠离子通过钠离子通道内流、 钾离子通过钾离子通道外流 ②细胞不消耗能量； ①顺差转运； ③需要载体； ④有饱和现象； ⑤经同一载体转运的药物同时使用时有竞争抑制现象。
2.药物代谢的步骤:
药物在体内代谢的方式有氧化、还原、水解和结合四 种类型。分两步进行： 第一步 大多数药物经过氧化、还原或水解反应转化为 无活性的代谢产物，或第一步代谢产物的 极性基团与体内的水溶性分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、 乙酸、甘氨酸等）相结合，使药理活性彻底消失，水溶 性增加，利于药物从体内排出
如:强心苷类药物
• 慢效、长效:洋地黄毒苷 • 中效：地高辛 • 速效、短效：毒K 97％ 25％ 5％
5.特殊屏障
药物在血液与器官组织之间转运时所受到的 阻碍称为屏障。这些屏障对药物在体内的不 均匀分布产生一定的影响，其中较重要的为 血-脑屏障和胎盘屏障。
（1）血-脑屏障
(blood-brain barrier)
4.器官血流量
药物分布到各种组织的速度取决于器官血流 量。高灌注量的心、肝、肺、肾和脑组织药物分 布速度快，药量多；而低灌注量的肌肉、皮肤、 脂肪分布速度慢，药量少。 受药物脂溶性的影响，早期分布的药物还可 进行再分布。如静脉注射脂溶性很高的硫喷妥钠， 脑组织和脂肪组织都能分布，因为脑组织的血流 量明显高于脂肪组织，故首先分布于脑组织，呈 现麻醉作用；但脂肪组织的数量明显多于脑组织， 摄取硫喷妥钠的能力很强，故又从脑组织快速转 移到脂肪组织，使麻醉作用很快消失
一、 药物的跨膜转运
药物跨膜转运方式：
被动转运
细胞 细胞外
简单扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
㈠被动转运
1．简单扩散又称脂溶扩散（脂溶性药物）
药物通过生物膜的速度取决于膜两侧的浓度差和药物 的油/水分布系数，药物的油/水分布系数是反映药物 脂溶性的指标，其数值等于药物在油和水中溶解度的 比值，数值愈大脂溶性愈高。 特点： ①顺差转运②不耗能③不需要载体
2.药物经胆汁排泄 一些药物原形及其代谢产物可
被肝细胞主动分泌到胆汁中，随胆汁进入肠道，从 粪便中排泄。 药物经胆汁排泄的临床意义为：①一些抗菌药经胆 汁排泄，如红霉素、利福平等，由于胆汁的浓缩使 胆汁中药物的浓度超过血药浓度，有利于胆道感染 的治疗；
②某些药物可随胆汁进入肠道，然后被肠道 重吸收，由门静脉重新入肝，形成药物的肝 肠循环。肝肠循环多的药物半衰期长，排泄 缓慢，并易引起蓄积中毒。如洋地黄毒苷口 服吸收后约有26%形成肝肠循环，所以作用 时间明显长于其它常用强心苷。肝肠循环的 药物，最终必须依赖肾排泄。
脑组织毛细血管内皮 细胞紧密连接；基底 膜外有星形胶质细胞 覆盖；毛细血管周围 无结缔组织间隙。
血-脑屏障只允许分子量小、脂溶性高的药物 通过；不允许分子量大、极性高的药物通过， 当期待发挥脑内抗感染或产生中枢神经药效时， 应选择易通过血-脑屏障的药物。
血-脑屏障的通透性并非一成不变，如炎症可 使血-脑屏障的通透性增高，在脑膜炎患者， 不易通过血-脑屏障的青霉素，在脑脊液中也 能达到有效治疗浓度
第一章第三节
药物代谢动力学 Pharmacokinetics
药物代谢动力学，简称药动学。是指研究机体 对药物的处置过程，即药物在体内的吸收、分 布、代谢及排泄的动态变化。药物在体内的吸 收、分布及排泄过程称为药物的转运；代谢变 化过程也称为药物的生物转化；药物的代谢和 排泄合称为药物的消除。药物体内血药浓度随 时间而变化的规律常用药动学参数来表示
口服给药
口服给药药物从胃肠道粘膜吸收，因为胃内吸收面积小， 药物在胃内的滞留时间短，所以药物在胃内吸收有限。 小肠表面有绒毛，吸收面积大，肠蠕动快，血流量大， 肠腔内pH值4.8～8.2，弱酸药和弱碱药均易溶解吸收， 所以小肠是药物吸收的主要部位。
其影响吸收的因素为：
• • • • • ①药物的崩解度 ②胃肠液pH值 ③胃排空速度 ④食物 食物主要影响药物吸收的速度，大多数药物应空 腹服药，对胃有刺激性的药物应在进餐时或餐后 服用，以减少对胃的刺激 • ⑤首过消除(first pass elimination) 是指口服药物经胃肠道吸收后，首先进入肝门脉 系统，有些药物在经过肠粘膜和肝脏时，部分被 代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低 的现象。 如硝酸甘油口服，首过消除可灭活约90%，因此 口服疗效差，需舌下给药
降低
增强
减 少
增 加
四. 排泄 (Excretion)： 途径 肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等
1.肾排泄
主动分泌 (Active Secretion) 滤过 (Filtration) 被动重吸收 (Passive reabsorption)
肾小管分泌
有些药物在近曲小管由载体主动转运进入肾小管， 排泄较快。该处有两个主动分泌通道，一个是弱酸 类通道，另一个是弱碱类通道，分别由两类载体转 运，同类药物间可发生竞争性抑制。
（2）胎盘屏障(placental barrier)
是指将母体和胎儿血液隔开的屏障。其通 透性和一般生物膜没有明显区别，分子量 小、脂溶性高的药物均易通过(除肝素胰岛 素)，孕妇和临产妇用药时，应注意防止母 体用药危害胎儿和新生儿。如怀孕头三个 月应禁用有致畸作用的药物；临产妇禁用 吗啡，以免引起新生儿呼吸抑制
肝药酶的特点为：
①选择性低，能催化多种药物的代谢；②变异性大， 常因遗传、年龄、营养状态、疾病的影响而产生明 显的个体差异；③酶活性易受一些物质的影响而使 其增强或减弱。
4.酶的诱导与抑制
药酶诱导剂：使药酶活性增加或生成增加的药物 如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、乙醇等 药酶抑制剂：使药酶活性降低或生成减慢的药物 如氯霉素、异烟肼、西米替丁等 与药酶 的关系 诱导剂 抑制剂 使酶 活性 增强 减弱 酶的 合成 增加 减少 药效 毒 性
皮肤给药 (Transdermal)
完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥 局部作用，但一些脂溶性高的药物可制成透 皮剂使用，作用可维持数天，如硝酸甘油贴 剂贴于前臂内侧或胸前区，用于预防心绞痛 发作
二、药物的分布(distribution)
是指血液循环中的药物，越过生物膜进入到细 胞间液和细胞内液的过程。药物的作用强度取决 于药物在作用部位的浓度，药物的分布直接关系 到药物的疗效和毒性。大多数药物在体内的分布 是不均匀的，其影响因素主要有以下几方面：
如青霉素和丙磺舒合用，后者可抑制前者的主动 分泌，使青霉素的血药浓度提高，作用增强，作用 时间延长。同样机制，氢氯噻嗪、阿司匹林、保泰 松等竞争性抑制尿酸分泌而引起血尿酸升高，诱发 痛风发作；
肾小管重吸收
通过滤过和主动分泌进入肾小管中的药物， 随着尿中水分的重吸收，尿中药物浓度逐渐 升高，当超过血浆药物浓度时，那些分子量 小、脂溶性高的药物主要通过简单扩散，被 重吸收入血；只有那些分子量大，极性大， 脂溶性低的游离型药物以及药物的代谢产物 随尿排泄
弱电解质药物的电离程度受其环境pH值大小的影响，
弱酸性药物在酸性环境(胃）中不易电离，分子型药物 多，离子型药物少，药物的脂溶性高，易进行跨膜转运； 而在碱性环境中却相反。 弱碱性药物在碱性环境中不易电离，分子型药物多，离 子型药物少，脂溶性高，易进行跨膜转运；而在酸性环 境中却相反。
酸性药 : 酸
弱电解质药物在尿中的电离度受尿液pH值 的影响，从而影响他们的重吸收和排泄。弱 酸性药物在酸性尿液中，电离度小，脂溶性 高，易被重吸收，排泄较慢；而在碱性尿液 中，电离度大，脂溶性低，不易被重吸收， 排泄较快。弱碱性药物则与此相反。
因此，可以通过改变尿液的pH值，加速或延 缓弱电解质药物的排泄。 如巴比妥类、磺胺类和水杨酸类等弱酸药中 毒时，常用碳酸氢钠碱化尿液，使其电离度 增加，脂溶性降低，重吸收减少，促进从肾 脏排泄； 而在吗啡、阿托品等弱碱药中毒时，常用氯 化铵酸化尿液，使其电离度增加，脂溶性降 低，重吸收减少，促进从肾脏排泄
舌下给药
舌下含药可从舌下毛细血管迅速吸收，无首过消除现象。 但吸收面积小，药物难溶出，只适用于少数用药量小及 脂溶性高的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等 直肠给药 直肠给药的目的主要是利用药物的局部作用，如用抗感 染药治疗溃疡性结肠炎。直肠给药也能通过结肠粘膜吸 收而发挥吸收作用，其优点是大约50%的吸收药物能直 接进入腔静脉而避免肝脏的首过消除；避免药物对胃的 刺激。但直肠吸收面积小，吸收速度慢而不规则，不少 药物对直肠还有刺激作用
• 弱酸性药物易分布在碱性环境中； • 弱碱性药物易分布在酸性环境中
某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒， 有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内 排出？
3.组织的亲和力
一些药物对某些组织有特殊亲和力，使这些药 物在该组织的浓度明显高于其它组织。如碘在 甲状腺的浓度高于其它组织1万倍，故可用131I 诊断和治疗甲状腺功能亢进；氯喹在肝组织的 浓度高于血浆700倍，可用于治疗阿米巴肝病
(分子型) HA H + A (离子型)
碱 碱性药 : 碱
ˉ ＋
+

(分子型)BoH oH + B (离子型)
酸
问 题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿 内排出？
二、药物的体内过程
㈠药物的吸收
药物的吸收(absorption) 是指药物从用药部 位越过生物膜进入血液循环的过程。药物吸 收量的多少和吸收的速度，直接影响药物的 作用强弱和起效快慢。