第七章 有机化合物的定量构效关系讲解

第七章 有机化合物的定量构效关系
有机化合物的性质是由其化学结构所决定。改变 化学结构可导致性质的变化。 狭义的构效关系(Structure-property relationships, SPR)是化合物的结构发生变化时性质的定性变 化经验规律。
定量构效关系(Quantitative structure-property relationships,QSPR)是由SPR发展而来的，是采用数 学模式来描述化合物的性质与结构间的定量依赖关系。 目前，定量构效关系研究在预测化合物的理化性 质、生物活性等等方面取得较大成绩。
第一节 Hansch 方法 7.1.1 Hansch方程的由来 Hansch等将有机化学的Hammett有关取代基的 电性或立体效应的影响可以定量评价并可外延原则， 用于处理有机化合物的结构-性能关系，首先确定了 定量地研究构效关系的科学思想和方法。根据自由 能相关法，可得到一般意义上的定量构效关系 Hansch方程： log(property)=a(logP)2+blogP+s+sEs+c
7.1.2 Hansch方法使用的参数：
1、电性参数： Hammett电性参数(s)是芳香族取代基最常使用 的参数。 log(KX/KH)=s ；logKX=logKH+s 当在水中于25℃测定解离常数时，则令=1。苯 环上具有吸电子基团时，使羧基的解离度增大，则s 为正值；而给电子基团使羧基的解离度减小，则s为 负值。
（4）定量构效关系的导出： 需用计算机或可编程计算器等进行计算。计算单 参数或两个参数以上的多参数的各种组合与性质的相 关关系时，可采用所有组合的多元回归分析法进行计 算。选用相关系数最大，标准差最小的方程。对每个 相关式均应以F值检验其显著必性，F值大于临界F值 时，方程中的参数的影响才是显著的。参与回归的参 数与化合物数目之比不应少于1:5，以保证计算结果的 可靠性。当相关系数均不够好时，应选r值最大，s值 最小的方程计算各化合物性质的计算值与实测值之差， 将偏差最大的化合物舍弃，以提高相关系数。被舍弃 的化合物数目最高不得超过化合物总数的10%，以避 免机会相关。
（5）定量构效关系的验证：
根据导出的定量构效关系式提供的信息进一步设 计、合成化合物，以验证定量构效相关式的活性数据表
对数活性数据表
活性与结构参数表
最后的构效相关式：
3、立体参数：
Taft Es为第一个使用的参数： Es=log(kX/kH)A
KX和KH分别代表取代乙酸乙酯和乙酸乙酯的酸 水解速度常数。在酸性情况下，取代基的体积可以影 响过渡状态的形成。
摩尔折射率(Molecular refractivity,MR)可作为近 似的立体参数使用。
第二节 Hansch 方法的实施 （1）化合物的设计与合成： 为使设计的化合物在疏水性参数、电性参数、立 体参数对性质各有其独立的贡献，可对各种常用的取 代基采用聚类分析(cluster analysis)方法加以分类。 Hansch把166个常用芳香环上取代基团及103个脂肪 族取代基团有p、MR、F、R和氢键性能以聚类分析法 分为20，10，5个组。若每组选一个取代基，则这些 取代基的理化参数之间一般不会有显著相关性。但由 于合成的可能性，往往不能从各组中只选一个取代基， 故还应对所设计的取代基疏水性参数、电性参数、立 体参数间的复相关系数(r2)进行计算。若各理化参数 两两间的r2均小于0.3，即可按所设计的化合物合成， 否则需更换几个取代基以破坏其相关性。
（2）性质的测定： 一般采用产生固定性质时需要的化合物浓度来表 示，如药物产生ED50、I50、MIC等所需的mol/kg。常 采用浓度的负对数，即log1/C表示其强弱。一般认为 最高活性与最低活性的差别应不小于10倍，即一个对 数单位，否则将难以得到满意的相关系数。 （3）理化参数的确定： 一般方法为把可查到的理化参数均列出，但在计算 定量构效关系时，应把各种理化参数加以整理，不要把 可相互代表的理化参数放在一起做多元回归分析处理。 当准备采用脂水分配系数为物化参数时，需对所有化合 物的logP 加以测定，或只测定母体化合物的logP，取代 化合物则可用p值加和法或碎片常数加和法计算。当化 合物不只有一处结构改变时，则可考虑使用指示变量。
2、疏水性参数：
最常用的是体内脂相与水相间的脂水分配系数P 的对数(logP)和取代基的疏水性常数。由正辛醇-水测 定的logP与体内的logP间存在线性关系，可用以表达 体内的logP。 log(PX/PH)=PX 或pX=logPX-logPH
有机化合物的脂水分配系数具有加和性，即有 机合物的分配系数为其分子中各结构部分分配系数 之和。