中医疗效评价方法_27Aug2011

临床试验的样本量


大多数干预措施的效果为“适当效果” (moderate effect)，所需样本量较大 小样本试验下结论要慎重 大样本、多中心临床试验是未来的发展方 向：大样本 > 1000例， Mega trial > 10,000例 阿司匹林试验纳入12万例病人
临床试验样本量大小取决于：
如何设计“病例系列研究”？

目的明确 有纳入标准和排除标准，连续病例 治疗经过记录详实：包括中医辨证论治过程 观察指标明确： 随访至终点 报告并发表研究结果
病例-对照研究





回顾性病例分析 根据结局分组 根据暴露分组 前提条件：资料可查阅 建立关联性，但不能推断为因果关系 用于疗效的总结和初步分析，建立假说为前瞻性研究奠 定基础 可行性高、费用低，常用于暴露与结局之间关系的研究， 如饮食与疾病发生关系，中医药治疗与疾病结局之间的 关系 还可用于分析药物副作用
样本量过小，可能出现假阴性结果
45
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200
X2 = 1.96; P > 0.05
X2 = 1.96; P < 0.05

优劣性临床试验(superiority trial或 inferiority trial)，其目的是要验证试验 干预与对照干预效果之间是否存在差异，通 常是验证试验干预效果优于对照，如验证某 一新药的疗效优于老药或安慰剂。 等效性临床试验(equivalence trial)，其 目的是验证试验干预与对照之间效果相当， 即差异不显著。通常见于不同的有效治疗如 抗生素之间的比较，也用于比较同一种药物 的不同剂型、不同给药途径疗效的比较。
随机对照试验的前提

前提：“不确定性”原则 (符合伦理)


适用于探讨干预措施的特异性疗效 其改良的方法可用于效果的评价
随机对照试验的局限性

严格的纳入与排除标准限制其结果的推广应用 接受随机分配的对象与没有接受随机分配的对象 治疗效应差异较大 患者对治疗的选择质疑随机分配的伦理性 巨大的研究经费投入，研究周期较长
中医临床疗效评价过程
经 验
观察
信 息
理论
知 识
验证
证据
保持中医特色与循证的关系

循证的思维起源于中医 循证医学证据积累过程


证据绝非仅仅限于随机对照试验
评价中医与中药的区别 中医疗效评价不能脱离实践 （个体化、整体观） 注重临床结局(包括患者报告的结局) 重视成本-效果经济学研究
实用型随机对照试验

模式：A + B vs B 常规治疗基础之上的“添加”试验(add-on trial) 比如： - 头痛 针刺+常规治疗 vs 常规治疗 - 糖尿病 中药+常规降糖治疗 vs 常规降糖治疗 考虑成本-效果
分层随机的设计
单病例随机对照试验设计的示意图
R
M
R
M
R
R: 随机化分配决定治疗顺序； M: 结局测量
西医临床防治研究的模式


提出假说 基础研究：寻求理论根据 动物实验：安全性评价 人体研究：
- 观察性研究：提出假说，为进行试验性研究提供依 据 - 小样本随机试验：初步研究，探索性，为大样本研究 提供证据 - 大样本随机试验：结论性临床试验，帮助临床决 策 ——可靠证据 - 多个随机试验的系统评价——最佳证据


不一定适用于“复杂性”干预(个体化治疗)的评 价
不适于评价干预的副作用

其它类型的随机对照试验



实用型随机对照试验(pragmatic trial)：宽 松的纳入标准，尽量与临床实际相符，综合 性的干预措施，结局评价指标简单、易测 分层随机：分层因素如中医/针灸师，辨证 分型 单病例随机对照试验 集团随机试验，比如SARS治疗 以专业技能为基础的随机对照试验 (BMJ
已知P1=75%, P0=40%, 故P=75+40/2*100%=57.5% U(0.05)=1.65; U(0.1)=1.28 单侧检验。
研究对象选择时的注意事项

合格标准与知情同意（考虑依从性）
纳入标准≠诊断标准 辨证分型依据 排除标准应当是在符合纳入标准的对象中进 行限定，而非纳入标准的否定 “中止标准” 退出与脱落病例的分析（ITT分析）
集团随机试验

随机分配的单位不是个体，而是由 个体构成的集团，如家庭、班级、 村庄、社区等。 主要探讨干预措施对特定群体的干 预效果，用于预防性干预或群体治 疗。

专业技能型随机对照试验

适用于非药物干预，如外科手术、针 灸、按摩、推拿等操作性疗法。患者 被随机分配到接受具有A技能的医生、 B技能的医生、或C技能的医生的治疗。


无对照病例系列研究的要求


记录完整的病史和基线 - 既往治疗史 - 疾病病程 疾病稳定(进展缓慢) 预后清楚 患者对治疗有明显的选择倾向 无其它可使用的或可接受的治疗选择
无对照组的病例系列研究的要求(续)

长期随访 病例数多 疗效显著 案例： - 没有常规治疗方法的疾病，不能自愈 - 终末期癌症患者的治疗 - HIV/AIDS患者治疗 - 最佳-最差案例注册资料库分析研究
需从继承和发展的眼光看问题 必须以疗效证据为前提 动物试验主要用于安全性研究、机理研究 动物模型的疗效难以在人体身上重复 开展应用型研究：疗效驱动的基础研究
从循证医学的定义想wk.baidu.com的


循证医学的定义：谨慎、明智、合理地使 用证据，结合医生的专业技能和经验，尊 重患者的选择。 决定研究模式必须基于临床实践 选择多种研究方法：疗效评价与…相结合
测量
指用定量的方法来衡量临床工作科研中所发生 各种问题与现象，主要包括： -疾病发生频数与分布的测量即各种率和比； -症状体征(证候)分布规律及其变化； 疾病带来的肉体、精神、经济及社会影响； -费用及经济学成本
评 价

诊断性研究的评价 防治措施效果的评价 预后研究的评价 病因/危险因素评价
临床试验的样本量计算

最适样本量 根据试验类型决定样本量估算的方法 - 优劣性临床试验：A > B, A < B - 等效性临床试验：A ≈ B
参考文献: 刘建平.临床试验样本含量的计算.
中国中西医结合杂志 2003；23(7):536-538.
临床试验的样本量估算
建立假说: - 非劣效或等效性试验 - 优效性试验 选择样本量计算公式 确定参数: α; ; 主要效应指标及数据类型: 二分类变量 连续变量
表象学
依据社会科学解释自然 假设社会是由群体构建 探索性，产生假设 关心意义和价值 强调对象的观点所涉及的问题
实证论
建立在自然科学基础上 关心外部真实性 检验假设 依据客观的观察与测量 强调测量与描述的问题 试图建立统计学上的显著性关系 关注相关与因果 方法：随机对照试验、队列研究、 病例对照研究、调查、统计学分析、 资料库分析
方法：深度访谈、案例研究、参与 者观察、焦点组、人种志
常用临床研究设计

干预性研究 - 随机对照试验 - 半随机对照试验 - 非随机对照试验

观察性研究 - 队列研究 - 病例对照研究 - 病例系列研究 - 个案报告
个案研究的适用情况

预后清楚且不好的疾病，如肿瘤、中风、 冠心病等 经过中医药治疗后发生超出预期的效果： 如病情长期稳定或存活 经过中医药治疗后出现的严重副作用 报告的要求：诊断明确、治疗经过详实、 有随访记录和客观检查结果
两个治疗组间统计检验与真实性之间差异 的关系
真实性差异 有 没有
显著性 I 型错误 正确 统计学检 差异 ()错误 验的结论 非显著性 II 型错误 正确 差异 (错误)
n = (U+U)22P(1-P)/(P1-P0)2

n为每一治疗组所需的样本量，一般各组
样本数应均等； U、U为、所对应的U值，当为 0.05，为0.1时，查正态分布分位数表 得到：U(0.05)=1.65, U(0.1)=1.28； P0 和P1分别代表原有的疗效和预计可达 到的疗效
- 卫生服务研究：挪威，加拿大
- 卫生经济学研究 - 社会医学定性研究 - 整合中西两种医学模式
临床干预证据分级的“金字塔”
队列研究 病例对照研究 观察性研究 病例报告
内 部 真 实 性
外 部 真 实 性
循 证 医 学 的 研 究 方 法
定性研究
依据经验 的观点 描述性 研究
调查
定量研究
队列 研究 非随机 试验 随机对 照试验


如何计算样本含量？
例：用复方地榆散治疗消化性溃疡，以安慰剂为对照。
查文献消化性溃疡的自然病程6周内的自愈率为40%， 要求该药在6周内的治疗率达到75%方认为有推广价 值，请估计样本量。定=0.05; =0.1.
N= (U+U)2 4P(1-P) (P1 - P0)2 =69 例/组 = (1.65+1.28)2*4*0.575(1-0.575) (0.75 - 0.4)2 = 68.5
队列研究



前瞻性研究 根据暴露分组 简化纳入标准：与临床实际相吻合 样本量较大 随访时间较长，通常至终点 可用于关联性分析，可以推断因果关系 用于疗效的初步验证，探索可能的治疗因素及预后因素 可行性较临床试验高，费用不低 常用于综合性治疗措施及复杂干预的总体效果评价，安 全性评价
2005;330:88)
疗效评价的问题与备选方法

特异疗效 两种干预的效果比较 总体疗效与安全性 与疾病自愈不同的疗 效

双盲随机对照试验 实用型随机对照试验 队列研究，观察性研究 等待名单对照开放性随 机临床试验
比较效果研究（CER, comparative effectiveness research）

干预与对照设置

中医辨证论治 中成药 针灸 中医综合方案 加载或替代？ A vs B, A+B vs B
对照

1. 干预措施的效应大小(组间结局的差异)， 差异越大，样本量要求就越低； 2. P=0.05 (1 in 20), 0.01 (1 in 100) 3. P=0.20: 20% 的机会发生假阴性错误 (chance of missing true differences); 4. 资料的特征：对象变异越大，统计效能 越低。
中医临床防治研究的模式



临床使用：经验积累、历史性验证 观察性研究：个案、病例系列、对比研究， 获得疗效及安全性初步证据 临床试验：Ⅳ>Ⅲ>Ⅱ>Ⅰ验证疗效和安全性 基础研究：
- 鉴定有效成分：提出作用假设
- 动物实验：作用机制研究 - 发展和完善理论
如何看待中医药的基础研究？



估计样本量之前研究者需要考虑三个要素：试 验干预与对照干预效应差异的大小、对试验精 确度的要求和试验对象的依从性。 效应差异的大小需要研究者根据该药物前期的 临床研究和临床的实际意义决定，如试验组生 存率比对照组提高10%就可认为有临床意义


临床试验的精确度也称为试验的把握度 (power)。在此需要掌握2个基本概念，即统计 学上的I型错误和II型错误，前者又称为假阳 性()错误，后者又称为假阴性()错误，把握 度=1-。
国家中医临床研究基地培训班 [北京九华山庄]
中医药临床疗效评价 研究中的方法
刘建平 北京中医药大学循证医学中心
2011-08-27
为什么要进行中医疗效评价？
中医走向国际的需要：针灸、中药 循证实践的需要 高水平临床科研的需要 医疗保险的需要 政府决策的需要

中医临床评价需要科学的方法；
而选择恰当的方法需要创新的思维；
评价方法研究使我们找到正确的方 向
临床科研设计的基本原则
临床流行病学的基本内容
DME设计、测量与评价
设计
(原则:对比、均衡、重复、盲法、伦理)
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
根据研究目的，选择恰当的受试对象； 设置合理的对照 分组和抽样均应当尽可能采用随机化 试验因素要明确、标准化与量化 选定恰当的设计方案； 评定指标与标准要求客观、可靠、量化； 科学估计合适的样本数量； 选择正确的收集、整理与分析数据的方法； 注意防治机遇、偏倚、混杂与交互作用所造成 的误差