mTOR信号通路在视神经再生中的研究进展
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＊通 讯 作 者
亡 ｌ 】。
ｍＴＯＲ 是 一 种 丝 氨 酸一苏 氨 酸 激 酶 ，在 营 养 传 感 途 径 中 起 作 用 ，是 细 胞 蛋 白 质 合 成 和 存 活 的 最 重 要 的 调 节 者 之 ～ ， 与 各 类 细胞 生 长 、增 殖 和 分 化 密 不 可 分 ｌ ＿１ Baidu Nhomakorabea。ｍＴＯＲ 信 号 传 导 通 路 的失 调往 往 发 生 在 多 种 的 癌 症 中 “ ］。 在 视 网 膜 轴 突 中 ，成 熟 的 ＲＧＣｓ再 生 潜 力 的丧 失 伴 随 着 ｍＴＯＲ 活 性 的下 调 ，且 在 细 胞 损 伤 后 的进 一 步 减 少 ＿２］。 ２ 经 典 ｍＴＯＲ信 号 传 导 通 路
文 章 编 号 ：１００７— ４２８７（２０１８）０２—０３３９— ０３
ｒｏＴＯＲ信 号通 路 在 视 神 经再 生 中 的研 究 进 展
王 梦 迪 ，崔 极 哲
（吉 林 大 学 白求 恩 第 二 医 院 眼科 中心 ，吉 林 长 春 １３００４１）
成 年 哺 乳 动 物 中 枢 神 经 系 统 （Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ， ＣＮｓ）轴 突 再 生 能 力 差 ，在 神 经 元 损 伤 后 可 形 成 永 久 性 的 功 能 障 碍 ］。视 神 经 是 ＣＮＳ中 的 一 部 分 ，发 生 损 伤 （如 创 伤 、 缺 血 或 退 行 性 疾 病 ），则 同 样 不 能 再 生 。 目前 理 论 认 为 ：成 熟 神 经元 受 损 轴 突 再 生 失 败 主要 在 于 ＣＮＳ组 织 和 神 经 元 中 的 生 长抑 制 分 子 的 调 控 以及 损 伤 后 生 长 反 应 激 活 不 足 。 增 加 细 胞 内 在 关 键 生 长 促 进 因 素 如 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 点 （ｍＴＯＲ）［２］，脑 源 性 神 经 生 长 因 子 （ＢＤＮＦ）［３］，或 睫状 神 经 营 养 因子 （ＣＮＴＦ）ｌ４ 等 ，或 通 过 下 调 轴 突 生 长 的 转 录 抑 制 因 子 如 Ｋｒｕｐｐｅｌ样 因 子 ４（ＫＬＦ４）Ｅ５］或 细 胞 因 子 信 号 传 导 抑 制 因 子 （ＳＯＣＳ３） ］，可 以 实 现 ＣＮＳ轴 突 部 分 再 生 。尽 管 在 视 神 经 受 损 后 恢 复视 力 仍 然 是 一 个 难 以企 及 的 目标 ，近 年 来 对 哺 乳 动物 雷 帕 霉 素 标 靶 蛋 白 （ｍＴＯＲ）等 关 键 生 长 调 节 因 子 的 研 究 揭 示 了 开发 新 的 药 物 干 预 措 施 的潜 力 ，将 来 这 些 干 预 措 施 可 以 转化 为 眼 科 医 生 的 治 疗 选 择 。 １ 视 神 经 损 伤 轴 突 再 生 障碍 与 ｍＴＯＲ 的 关 系
再 生 障 碍 的 原 因 包 括 ：（１）内在 因 素 ：损 伤 后 的视 网 膜 神 经 节 细 胞 （ＲＧＣｓ）固 有 生 长 程 序 的 再 激 活 能 力 较 弱 ＿７］。ＲＧＣ 中促 进 轴 突再 生 的相 关 基 因 及 营 养 因 子 的 表 达 不 足 。 事 实 上 ，自出 生 后 细 胞 内在 生 长 抑 制 因 子 转 录 因 子 家 族 随 视 网 膜 发 育 上 调 ，而 生 长 诱 导 转 录 因 子 在 ＲＧＣｓ和 其 他 ＣＮＳ神 经 元 中下 调 口］。 （２）外 在 因素 ：ＲＧｃｓ的周 围环 境 不 利 于轴 突 再 生 。在 发 育 过 程 中 ，神 经 元 周 围 环 境 由 促 进 细 胞 生 长 ，随 机 体 成 熟 而 转 变 为 抑 制 细 胞 生 长 ［８］。 而 在 损 伤 后 ，视 网 膜 中 ＲＧＣｓ周 围 的 细 胞 表 达 髓 鞘 蛋 白抑 制 轴 突 再 生 ＿９］。 同 时 ，在 突 触 发 育 、传 输 和 可 塑 性 中 起 重 要 作 用 的 星 形 胶 质 细 胞 ＿１ｏ］ 形 成 物 理 和 分 子 屏 障 阻 止 ＲＧＣｓ轴 突 再 生 ，无 长 突 细 胞 释 放 锌 被 ＲＧＣｓ内化 后 阻 止 其 再 生 ［－１１３。（３）ＲＧＣｓ凋 亡 。轴 索 损 伤 启 动 ＲＧＣｓ凋 亡 ，通 过 ｐ５３上 调 下 游 因 子 及 从 线 粒 体 电 子 传 递 链 增 加 ＲＧＣｓ中 的超 氧 化 物水 平 ，导 致 ＲＧＣｓ进 一 步 死
ｍＴＯＲ 本 身 可 以 形 成 两 种 效 应 复 合 物 。ｍＴ０Ｒｃ１，其 主 要 涉 及 蛋 白质 合 成 ，生 长 和 存 活 。ｍＴＯＲＣ ２功 能 不 明确 ，考 虑 在 细 胞 骨 架 中 起 作 用 。 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ 是 经 典 的 ｍＴＯＲ 信 号 通 路 ，在 细 胞 分 解 代 谢 和 合 成 代 谢 过 程 中起 着 至 关 重 要 的作 用［１６，１７］。
ＥＪ］．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２００１，９（３）：１９５． Ｅ４２］Ｒｅｍｓｔ ＤＦ，Ｂｌｏｍ ＡＢ，Ｖｉｔｔｅｒｓ ＥＬ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ ｍ ｕｒｉｎｅ ａｎｄ ｈｕｍ ａｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｒｅｖｅａｌｓ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ— ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒ——
ｔｈｒｉｔｉｓ—ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１４，６６（３）：
６４７．
（收 稿 日期 ：２０１７—０５ １９）
中 国 实 验 诊 断 学 ２ｏ１８年 ２月 第 ２２卷 第 ２期
３３（５）：６９２．
［４１］Ｆａｈｌｇｒｅｎ Ａ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｂ，Ｍｅｓｓｎｅｒ Ｋ．ＴＧＦ－ｂｅｔａｌ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓ—
ｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ ｋｎｅｅ
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ｍＴＯＲ 是 一 种 丝 氨 酸一苏 氨 酸 激 酶 ，在 营 养 传 感 途 径 中 起 作 用 ，是 细 胞 蛋 白 质 合 成 和 存 活 的 最 重 要 的 调 节 者 之 ～ ， 与 各 类 细胞 生 长 、增 殖 和 分 化 密 不 可 分 ｌ ＿１ Baidu Nhomakorabea。ｍＴＯＲ 信 号 传 导 通 路 的失 调往 往 发 生 在 多 种 的 癌 症 中 “ ］。 在 视 网 膜 轴 突 中 ，成 熟 的 ＲＧＣｓ再 生 潜 力 的丧 失 伴 随 着 ｍＴＯＲ 活 性 的下 调 ，且 在 细 胞 损 伤 后 的进 一 步 减 少 ＿２］。 ２ 经 典 ｍＴＯＲ信 号 传 导 通 路
文 章 编 号 ：１００７— ４２８７（２０１８）０２—０３３９— ０３
ｒｏＴＯＲ信 号通 路 在 视 神 经再 生 中 的研 究 进 展
王 梦 迪 ，崔 极 哲
（吉 林 大 学 白求 恩 第 二 医 院 眼科 中心 ，吉 林 长 春 １３００４１）
成 年 哺 乳 动 物 中 枢 神 经 系 统 （Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ， ＣＮｓ）轴 突 再 生 能 力 差 ，在 神 经 元 损 伤 后 可 形 成 永 久 性 的 功 能 障 碍 ］。视 神 经 是 ＣＮＳ中 的 一 部 分 ，发 生 损 伤 （如 创 伤 、 缺 血 或 退 行 性 疾 病 ），则 同 样 不 能 再 生 。 目前 理 论 认 为 ：成 熟 神 经元 受 损 轴 突 再 生 失 败 主要 在 于 ＣＮＳ组 织 和 神 经 元 中 的 生 长抑 制 分 子 的 调 控 以及 损 伤 后 生 长 反 应 激 活 不 足 。 增 加 细 胞 内 在 关 键 生 长 促 进 因 素 如 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 点 （ｍＴＯＲ）［２］，脑 源 性 神 经 生 长 因 子 （ＢＤＮＦ）［３］，或 睫状 神 经 营 养 因子 （ＣＮＴＦ）ｌ４ 等 ，或 通 过 下 调 轴 突 生 长 的 转 录 抑 制 因 子 如 Ｋｒｕｐｐｅｌ样 因 子 ４（ＫＬＦ４）Ｅ５］或 细 胞 因 子 信 号 传 导 抑 制 因 子 （ＳＯＣＳ３） ］，可 以 实 现 ＣＮＳ轴 突 部 分 再 生 。尽 管 在 视 神 经 受 损 后 恢 复视 力 仍 然 是 一 个 难 以企 及 的 目标 ，近 年 来 对 哺 乳 动物 雷 帕 霉 素 标 靶 蛋 白 （ｍＴＯＲ）等 关 键 生 长 调 节 因 子 的 研 究 揭 示 了 开发 新 的 药 物 干 预 措 施 的潜 力 ，将 来 这 些 干 预 措 施 可 以 转化 为 眼 科 医 生 的 治 疗 选 择 。 １ 视 神 经 损 伤 轴 突 再 生 障碍 与 ｍＴＯＲ 的 关 系
再 生 障 碍 的 原 因 包 括 ：（１）内在 因 素 ：损 伤 后 的视 网 膜 神 经 节 细 胞 （ＲＧＣｓ）固 有 生 长 程 序 的 再 激 活 能 力 较 弱 ＿７］。ＲＧＣ 中促 进 轴 突再 生 的相 关 基 因 及 营 养 因 子 的 表 达 不 足 。 事 实 上 ，自出 生 后 细 胞 内在 生 长 抑 制 因 子 转 录 因 子 家 族 随 视 网 膜 发 育 上 调 ，而 生 长 诱 导 转 录 因 子 在 ＲＧＣｓ和 其 他 ＣＮＳ神 经 元 中下 调 口］。 （２）外 在 因素 ：ＲＧｃｓ的周 围环 境 不 利 于轴 突 再 生 。在 发 育 过 程 中 ，神 经 元 周 围 环 境 由 促 进 细 胞 生 长 ，随 机 体 成 熟 而 转 变 为 抑 制 细 胞 生 长 ［８］。 而 在 损 伤 后 ，视 网 膜 中 ＲＧＣｓ周 围 的 细 胞 表 达 髓 鞘 蛋 白抑 制 轴 突 再 生 ＿９］。 同 时 ，在 突 触 发 育 、传 输 和 可 塑 性 中 起 重 要 作 用 的 星 形 胶 质 细 胞 ＿１ｏ］ 形 成 物 理 和 分 子 屏 障 阻 止 ＲＧＣｓ轴 突 再 生 ，无 长 突 细 胞 释 放 锌 被 ＲＧＣｓ内化 后 阻 止 其 再 生 ［－１１３。（３）ＲＧＣｓ凋 亡 。轴 索 损 伤 启 动 ＲＧＣｓ凋 亡 ，通 过 ｐ５３上 调 下 游 因 子 及 从 线 粒 体 电 子 传 递 链 增 加 ＲＧＣｓ中 的超 氧 化 物水 平 ，导 致 ＲＧＣｓ进 一 步 死
ｍＴＯＲ 本 身 可 以 形 成 两 种 效 应 复 合 物 。ｍＴ０Ｒｃ１，其 主 要 涉 及 蛋 白质 合 成 ，生 长 和 存 活 。ｍＴＯＲＣ ２功 能 不 明确 ，考 虑 在 细 胞 骨 架 中 起 作 用 。 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ 是 经 典 的 ｍＴＯＲ 信 号 通 路 ，在 细 胞 分 解 代 谢 和 合 成 代 谢 过 程 中起 着 至 关 重 要 的作 用［１６，１７］。
ＥＪ］．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２００１，９（３）：１９５． Ｅ４２］Ｒｅｍｓｔ ＤＦ，Ｂｌｏｍ ＡＢ，Ｖｉｔｔｅｒｓ ＥＬ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ ｍ ｕｒｉｎｅ ａｎｄ ｈｕｍ ａｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｒｅｖｅａｌｓ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ— ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒ——
ｔｈｒｉｔｉｓ—ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１４，６６（３）：
６４７．
（收 稿 日期 ：２０１７—０５ １９）
中 国 实 验 诊 断 学 ２ｏ１８年 ２月 第 ２２卷 第 ２期
３３（５）：６９２．
［４１］Ｆａｈｌｇｒｅｎ Ａ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｂ，Ｍｅｓｓｎｅｒ Ｋ．ＴＧＦ－ｂｅｔａｌ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓ—
ｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ ｋｎｅｅ