乳腺癌相关雄激素受体的研究进展

ＡＲ 表达与年龄、临床分期及 Ｋｉ⁃６７ 指数等临床病理特征有 关［３，６］ 。 Ｎａｒｉｔａ 等［１３］ 分析 １５６ 例乳腺癌中 ＡＲ 表达的结果显 示，其与病理类型有关，与组织学分级和淋巴结转移呈负相 关。 研究亦发现 ９０％ 组织分化Ⅰ级的乳腺癌表现为 ＡＲ 阳 性，而绝大 多 数 组 织 分 化 Ⅲ 级 的 浸 润 性 癌 表 现 为 ＡＲ 阴 性［１４］ 。 同时，Ｒａｋｈａ 等［１４］ 认为三阴性乳腺癌中尤其腋淋巴 结阳性的 ＡＲ 阴性者具有较高的细胞核分级和复发转移风 险。 有趣的是，Ｍｉｃｅｌｌｏ 等［１５］ 发现在 ＥＲ⁃ ／ ＰＲ⁃的组织学分级 Ⅲ级的病例中人表皮生长因子受体⁃２（ ＨＥＲ⁃２） 表达与 ＡＲ 呈 正相关。 但未有研究发现 ＥＲ＋ ／ ＰＲ＋乳腺癌组织中 ＨＥＲ⁃２ 表 达与 ＡＲ 状态具有相关性。 以上研究结果均提示 ＡＲ 表达是 预后较好的指标。 ＡＲ 表达缺失者肿瘤分化较差且远处转移 风险较高，而 ＡＲ 阳性表达率越高其恶性程度越低。
【关键词】 雄激素受体； 乳腺癌； 进展
中图分类号：Ｒ７３７������ ９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－０４６０（２０１４）０３－０２８０－０４
Ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ＷＵ Ｊｉｎｇｊｉｎｇ， ＣＨＥＮ Ｘｉ． ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ， Ｆｕｊｉａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉ⁃ ｃｉｎｅ， Ｆｕｚｈｏｕ ３５０１２２， Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ： ＣＨＥＮ Ｘｉ， Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｃｘｉｆｕｚｈｏｕ＠ １６３．ｃｏｍ 【 Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ａｒｅ ｎｏｔ
ｏｎｌｙ ｃｌｏｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ， ｂｕｔ ａｌｓｏ ｃａｎ ｂｅ ｓｅｒｖｅｄ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ ＡＲ） ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ， ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｒｅｌａｐｓｅ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ， ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏ⁃ ｓｉｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ， ａｎｄ ｍａｙ ｂｅ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ． Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ， ＡＲ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｂｅｃｏｍｉｎｇ ａ ｈｏｔ ｓｐｏｔ． Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａ⁃ ｐｅｒ， ｗｅ ｍａｋｅ ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＡＲ ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．
∗ 基金项目：福建省自然科学基金资助项目（２００９Ｊ０１１８５） １ ３５００２５ 南京军区福州总医院肿瘤科 ２ 通讯作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｃｘｉｆｕｚｈｏｕ＠ １６３．ｃｏｍ
临床肿瘤学杂志 ２０１４ 年 ３ 月第 １９ 卷第 ３ 期 Ｃｈｉｎபைடு நூலகம்ｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ． ２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．３
【摘 要】 雌激素、孕激素受体和人表皮生长因子受体 ２ 的表达水平与乳腺癌预后关系密切，是治疗乳腺癌的重要靶
点。 研究发现，雄激素受体（ ＡＲ） 与乳腺癌的发生、发展、复发、转移及预后转归相关，可能成为影响乳腺癌预后的一个指标。 目前，ＡＲ 在乳腺癌领域的研究陆续展开，已成为一个新的热点。 本文就 ＡＲ 与乳腺癌关系的研究现状作初步探讨。
ＡＲ 活性受多种因素调节，其中作为 ＡＲ 配体的雄激素 是其主要调节因素之一。 雄激素对 ＡＲ 表达的调节方式和 调节作用具有组织特异性或细胞特异性。 除雄激素外，还包 括辅助激活因子和辅助抑制因子。 目前已发现的 ＡＲ 辅助 激活因子有肉瘤病毒癌基因家族、信号转导和转录激活因子 抑制蛋白家族、Ｆ⁃肌动蛋白结合蛋白家族、与 ＡＲ 稳定性有关 的辅助激活因子、影响 ＡＲ 细胞核⁃细胞质转位的辅助激活因 子、与染色质 塑 型 相 关 的 辅 助 激 活 因 子 及 细 胞 信 号 通 路 成 员。 而 ＡＲ 辅助抑制因子研究较多的包括 ｐ２１ 活化的蛋白激
不同分子分型的乳腺癌中 ＡＲ 表达具有较大差异，尤其 是激素受体阴性乳腺癌组织中。 目前国内外研究的结果明 显不一致，其原因可能归咎于各研究检测 ＡＲ 表达的形式、 检测方法和技术条件不尽相同，以及 ＥＲ、ＰＲ、ＡＲ 阳性判定 标准不一致等因素。
３ ＡＲ 与乳腺癌各临床病理参数间关系
多数研究结果支持 ＡＲ 表达 与 肿 瘤 浸 润、 侵 袭 能 力 有 关。 不同病理类型的 ＡＲ 表达情况不尽一致，导管原位癌临 近的浸润性癌组织中 ＡＲ 阳性表达率高于原位癌［９，１１］ ，而原 发性乳腺癌中 ＡＲ 阳性表达率约为 ９０％，高于转移性乳腺癌 组织［２，１２］ 。 众所周知，组织学分级、淋巴结受累情况已成为 判断肿瘤恶性程度的重要指标。 研究表明，ＡＲ 表达阳性率 越高，组织学分级越低，肿瘤直径越小，淋巴结受累数目越 少，且与 ＥＲ、ＰＲ 阳性表达呈正相关，而大部分研究未发现
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酶 ６、细胞周期蛋白 Ｄ１ 及 ｐ５３ 等。
２ 各型乳腺癌中 ＡＲ 的表达分布
近年采用免疫组织化学证实，人乳腺癌组织和乳腺癌细 胞株中 均 存 在 ＡＲ 异 常 分 布， ＡＲ 阳 性 表 达 率 约 为 ４０％ ～ ８０％，与 ＥＲ、ＰＲ 表达相当甚至更高［２］ 。 相当多的研究结论 支持 ＥＲ 阳性乳腺癌中 ＡＲ 阳性表达率远高于 ＥＲ 阴性乳腺 癌，提示 ＡＲ 的表达可能依赖于 ＥＲ 状态。 然而，后续研究均 表明 ＥＲ 阴性乳腺癌中 ＡＲ 同样存在较高阳性表达率，且 ＡＲ 阳性患者的 ＥＲ 阴性表达率约为 ６５％［３］ ，表明 ＡＲ 表达并不 受 ＥＲ 状态影响。 一项研究显示乳腺癌中 ＡＲ 阳性表达率为 ７７％，ＥＲ 阴性乳腺癌中为 ６５％，而在三阴性乳腺癌中则超过 ５０％［４］ 。 Ｐａｒｋ 等［５］ 研究报道，非三阴性乳腺癌中 ＡＲ 的表达 率约为 ８０％，三阴性乳腺癌中为 ３５％。 国内部分研究同样得 出相同结论［６⁃７］ ，Ｙｕ 等［８］ 研究发现，３３５ 例乳腺癌患者的 ＡＲ 阳性表达率为 ７２������ ５％，其中激素受体阴性者为 ５３������ ２％。 Ｌｕｏ 等［９］ 研究三阴性乳腺癌 ＡＲ 表达的临床意义，结果显示三阴 性乳腺癌中 ＡＲ 阳性表达率为 ２７������ ７％，非三阴性乳腺癌则 为 ８３������ ３％。
４ ＡＲ 与乳腺癌预后的关系
对于非三阴性乳腺癌，ＡＲ 阳性表达率越高，患者的预后 越佳，但其具有较高的复发率和病死率。 一项分析 ＡＲ 表达 与 ４８８ 例乳腺癌患者预后关系的研究发现，ＡＲ 阳性患者 ５ 年生存率较高（７１������ ７％） ，其无症状生存期约 ４������ ０８ 年，均优于 ＡＲ 阴性患者的 ５０������ ７％ 和 ３������ ０２ 年；局部复发率为 ２２������ ６％，亦 低于 ＡＲ 阴性者的 ５２������ ２％［１６］ 。 另外，也有相似研究发现，ＡＲ 阳性者复发后的中位生存期优于 ＡＲ 阴性者（ Ｐ＜ ０������ ０５） ［１７］ 。 后续的一项探讨 ＡＲ 表达与乳腺癌患者预后及治疗反应的 相关性研究表明，ＡＲ 阳性者对治疗的反应和 ５ 年生存率均 优于 ＡＲ 阴性乳腺癌患者（ Ｐ＜ ０������ ００１） ，但 ＡＲ 表达和 ５ 年无 疾病生存期无关［１８］ 。 Ｗｉｔｚｅｌ 等［１９］ 开展了探讨 ＡＲ 能否作为 化疗疗效预测指标的队列研究，将 ５９８ 例 ＥＲ＋原发性乳腺癌 分为 ３ 组：Ａ 组接受辅助治疗（ ｎ ＝ １６５） ，Ｂ 组无任何治疗（ ｎ ＝ ２００） ，Ｃ 组接受针对 ＥＲ ＋ 的内分泌治疗（ ｎ ＝ ２３３） 。 结果显 示，Ａ 组 ＡＲ ｍＲＮＡ 低水平者有较短的无事件生存时间（ ＯＲ ＝ ２������ ３４，９５％ＣＩ：１������ ０１ ～ ５������ ４３，Ｐ＜０������ ０５） ，而 Ｂ 组中无此结论；Ｃ 组中 ＡＲ ｍＲＮＡ 高水平者较低水平者有较好的无事件生存时 间（ ＥＦＳ） 优势（ Ｐ＜０������ ０５） 。 多因素分析显示，在校正 ＨＥＲ⁃２、 Ｋｉ⁃６７、肿瘤大小、年龄、组织分级等因素后，ＡＲ ｍＲＮＡ 低水 平者的 ＥＦＳ 较短。 由此可见，ＡＲ 高水平表达是提示预后较 好的指标，ＡＲ 或许能作为一个预测乳腺癌化疗疗效的指标。 国内相关研究同样发现乳腺癌组织中 ＡＲ 表达与 ５ 年生存率 呈正相关［７］ 。 Ｙｕ 等［８］ 的研究结果显示 ＡＲ 阳性者的复发转 移风险低，预后较好；Ｌｕｍｉｎａｌ 型乳腺癌中 ＡＲ 阳性表达者的 生存期较长。
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临床肿瘤学杂志 ２０１４ 年 ３ 月第 １９ 卷第 ３ 期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ． ２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．３
乳腺癌相关雄激素受体的研究进展∗
３５０１２２ 福州 福建中医药大学第二临床医学院 吴晶晶 综述， 陈 曦１，２ 审校
【 Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】 Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ； Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ； Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
在过去十几年中，全球乳腺癌发病率持续上升，而发达 国家的乳腺癌死亡率呈下降趋势，这得益于乳腺癌的早期发 现和有效的治疗手段。 乳腺癌是一种高度异质性的激素依 赖性恶性肿瘤。 既往研究证实长期暴露于性激素为致病的 高危因素，且雌激素受体（ ＥＲ） 、孕激素受体（ ＰＲ） 的表达可 作为乳腺癌的独立预后因素，是选择化学治疗方案时推荐使 用的无法替代的重要分子生物学标记物。 针对 ＥＲ、ＰＲ 的内 分泌治疗可显著改善激素受体阳性乳腺癌的生存情况，是乳 腺癌治疗方案的重要组成部分。 近年来研究发现，乳腺癌组 织中异常表达雄激素受体（ ＡＲ） ，其与乳腺癌临床病理特征 和生存预后的关系密切，ＡＲ 信号转导通路同样在乳腺癌演 进过程中起重要作用。 ＡＲ 不仅可以作为判断乳腺癌预后转 归的预测因子，而且可能作为一个新靶点来指导临床个体化 治疗。 因此，ＡＲ 在乳腺癌领域的研究备受关注。 本文将 ＡＲ 与乳腺癌关系的研究现状作一概述。
１ ＡＲ 简介
ＡＲ 是由位于 Ｘ 染色体长臂（ Ｘｑ１１ ～ １２） 上一段含有 ８ 个 外显子和 ７ 个内含子的全长约 ９０ｋｂ 的基因编码的核受体。
ＡＲ 与 ＥＲ、ＰＲ、 糖 皮 质 激 素 受 体 （ ＧＲ） 和 盐 皮 质 激 素 受 体 （ ＭＲ） 等同属类固醇受体，且均属于核受体超家族成员。 ＡＲ 有 ４ 个功能结构域，分别为低保守氨基端结构域、高保守 ＤＮＡ 结合结构域、铰链区与高保守羧基端配体结合结构域。 各结构域的功能特点不尽相同［１］ 。 ＡＲ 调节转录活化主要通 过低保守氨基端和高保守羧基端两个结构域共同完成。 除 脾脏外，ＡＲ 广泛地表达于人体内各个器官。 有研究发现， ＡＲ 不仅在男性第二性征器官中广泛分布，而且在女性子宫 和乳腺的上皮细胞、肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌、平滑肌，甚至 是脑组织中也存在 ＡＲ 的表达。
目前关于 ＡＲ 的研究方法不仅仅局限于免疫组织化学 法，还通过其他检测手段证实 ＡＲ 异常表达于乳腺癌组织。 Ｒｅｎ 等［１０］ 在正常乳腺组织、原发乳腺癌及转移性乳腺癌中 ＡＲ 及其磷酸化形式表达情况的研究中发现，浸润性导管癌 组织胞质和胞核内两种 ＡＲ 磷酸化形式———ＡＲ⁃Ｓｅｒ（ Ｐ） ⁃２１３ 和 ＡＲ⁃Ｓｅｒ（ Ｐ） ⁃６５０ 的表达均明显增加，分别为 ６������ ８ 倍和 ３������ ２ 倍；而在转移性乳腺癌组织胞质与胞核内分别上调 １������ ３ 倍和 １������ ５ 倍；进一步分析发现 ＥＲ 阴性乳腺癌中 ＡＲ⁃Ｓｅｒ（ Ｐ ） ⁃２１３ 在细胞核和细胞质内表达增加，但 ＡＲ⁃Ｓｅｒ（ Ｐ） ⁃６５０ 在细胞质 （ 上调 １������ ４ 倍） 与细胞核（ 下调 １������ ４ 倍） 中的表达相反。 该研 究提示在 ＥＲ 阴性乳腺癌、浸润性导管癌和转移性乳腺癌中 ＡＲ 磷酸化形式均异常高表达，而正常乳腺组织并无此现象。 由此说明 ＡＲ 可能参与乳腺癌发生发展。