培门冬酶注射液说明书

培门冬酶注射液
以下内容仅供参考，请以药品包装盒中的说明书为准。

培门冬酶注射液说明书
【说明书修订日期】
核准日期：2009年01月04日
修改日期：2015年9月28日
【药品名称】
培门冬酶注射液
【英文名称】
Pegaspargase Injection
【汉语拼音】
Peimendongmei Zhusheye
【成份】
本品主要成份为培门冬酶，培门冬酶为左旋门冬酰胺酶与一定数量的活化态聚乙二醇(PEG)5000通过共价结合而制得的酶制剂。

本品所用起始原料门冬酰胺酶生产菌为大肠杆菌(E.coli)。

【性状】
本品为无色澄明液体，微有乳光。

【适应症】
本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病患者一线治疗。

与左旋门冬酰胺酶一样，本品一般被用于联合化疗，推荐与长春新碱，泼尼松和柔红霉素联合使用。

本品目前尚无单药使用临床研究信息。

【规格】
(1)5ml：3750IU；
(2)2ml：1500IU；
【用法用量】
用量：联合使用时，本品推荐剂量为2500IU/m2，肌肉注射，每14天给药一次。

用法：肌肉注射。

在单一部位注射给药量应少于2ml；如需要使用的体积超过2ml，则应在多个部位注射。

使用注意：如果出现严重急性过敏反应，则需立即停止使用本品。

给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。

只要溶液和容器许可，注射用药品都应该在使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。

如发现溶液中有微粒、浑浊、污点，须扔掉该药品。

如果本品已经被冷结成冰、或室温放置了48小时以上、或振摇、或剧烈的搅动过，则不能再使用。

【不良反应】
因为临床试验在非同等条件下进行，以下临床试验观察到的不良反应发生率不能与其他临床试验不良反应发生率进行
直接比较，而且也不能代表本品临床实际应用所观察的不良反应发生率。

国外临床研究经验
美国Enzon公司生产的Oncaspar也系左旋门冬酰胺酶经PEG 修饰制得的酶制剂(所用起始原料门冬酰胺酶为
Merk Sharp＆Dohme公司生产，生产菌为大肠杆菌)。

其临床试验中最常见的不良反应有过敏反应，高血糖症，胰腺炎，中枢神经系统(CNS)血栓，凝血功能异常，高胆红素血症，肝毒性和转氨酶升高。

急性淋巴细胞白血病的一线治疗
下列不良反应资料从Oncaspar 2项临床研究中获得，研究内容为标危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar治疗，其中Oncaspar作为多药联用一线治疗方案中的一个组份。

研究1是一个随机(1：1)，阳性药对照的研究，包括118例患者，平均年龄为4.7岁(1.1～9.9岁)，其中54%是男性，65%为白种人，14%为西班牙人种，8%为黑人，8%为亚洲人，
6%为其他人种。

研究1中59例患者随机分在不同的Oncaspar 治疗组，48例(81%)接受3个剂量的Oncaspar，6例(10%)接受2个剂量，4名(7%)接受1个剂量，1例患者(2%)没有接受指定的治疗。

研究2是一个正在进行的多因素设计的临床研究，患者接受Oncaspar治疗，其中Oncaspar作为不同的多药联用一线治疗方案中的一个组份。

总共2770名患者而获得中期安全性数据。

受试者的中位年龄为4岁(1～10岁)，其中55%是男性，68%为白种人，18%为西班牙人种，4%为黑人，3%为亚洲人，7%为其他人种。

每个试验设计中，Oncaspar的给药方案在不同治疗组有所不同，Oncaspar间歇给药时间最多达10个月。

在研究1中，收集按照儿童肿瘤协作组(CCG)毒性和并发症标准确定3～4级非血液性不良反应和门冬酰胺酶导致的特定的不良反应信息。

每个治疗组每个患者3～4级的严重程度的毒性反应列于表1中。

表1：研究1：每个患者发生的3～4级不良反应
Oncaspar
大肠杆菌左旋门冬酰胺酶(n=59)
(n＝58)
肝功能检测异常3(5%) 5(8%)
转氨酶升高(ALT和AST) 2(3%) 4(7%)
高胆红素血症1(2%) 1(2%)
高血糖症3(5%) 2(3%)
中枢神经系统血栓2(3%) 2(3%)
凝血功能异常
凝血酶原时间延长
1(2%) 3(5%)
部分凝血活酶时间延长
低纤维蛋白原血症
胰腺炎1(2%) 1(2%)
对门冬酰胺酶的临床过敏反应1(2%) 0
研究2中仅收集按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI CTCAE)2.0版规定的3～4级非血液学毒性。

在这个研究中，每个患者在接受Oncaspar治疗的过程中发生的不良反应及发生率为：转氨酶升高，11%；凝血功能异常，7%；高糖血症，5%；中枢神经系统血栓，2%；胰腺炎，2%；临床过敏反应，1%；高胆红素血症，1%。

胰腺炎导致3人死亡。

经治的急性淋巴细胞白血病复发治疗
不良反应信息从5个临床试验获得，其中包括174名接受Oncaspar作为单药治疗或联合治疗的复发的急性淋巴细胞白血病患者。

除了临床的过敏反应，在经治复发的急性淋巴细胞白血病患者，Oncaspar的毒性反应特点与上述报告的病例是类似的(见表2)。

Oncaspar在患者最常见的不良反应是过敏反应，转氨酶升高，高胆红素血症，凝血功能异常。

最常见的严重的不良反应是血栓(4%)，需要胰岛素治疗的高糖血症(3%)，和胰腺炎(1%)。

◇临床过敏反应
临床过敏反应包括：支气管痉挛、低血压、喉水肿、局部红
斑或肿胀，全身性风疹和皮疹。

急性淋巴细胞白血病的一线治疗
研究1中58名Oncaspar治疗的患者，2名(3%)患者发生临床过敏反应。

一名患者发生1级过敏反应，另一例患者产生3级麻疹。

二例都发生在研究中延迟的强化治疗阶段(见表2)。

表2:临床过敏反应事件及总严重程度
毒性等级，n(%)
患者情况
1 2 3 4 共计
既往有高敏反应史的患者
7(11) 8(13) 4(6) 1(2) 20(32)
(n＝62)
非高敏患者
5(4) 4(4) 1(1) 1(1) 11(10)
(n＝112)
一线治疗
1(2) 0 1(2) 02(3)
(n＝58)
经治的急性淋巴细胞白血病复发治疗
在62名复发的和以前对门冬酰氨酶出现高敏反应的患者中，35名(56%)对天然大肠杆菌门冬酰氨酶有临床过敏史，27名(44%)对天然大肠杆菌和Erwinia菌左旋门冬酰氨酶有临床过敏史。

62名患者中，共有20(32%)名产生了临床过敏反应(见表2)。

在112名对左旋门冬酰氨酶没有高敏史的复发急性淋巴性白血病患者中，11个(10%)患者对Oncaspar产生临床过敏反应(见表2)。

◇免疫原性
和所有药用蛋白质药物一样，这类产品有免疫原性。

免疫原性按照产品结合和/或中和抗体的能力进行定义。

在研究1中，Oncaspar治疗的患者用酶联免疫法(ELISA)评估与抗体的结合力。

方案定义的事件反应率为：诱导期高滴度抗体形成为2%(n＝48)，延迟强化治疗1期为10%(n＝50)，和延迟强化治疗2期为11%(n＝44)。

无足够的信息确定抗体的产生是否与临床过敏反应的危险性、药物药代特性的改变或抗白血病的药效有关。

检测抗体形成高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性，观察到的抗体阳性率可能被多种因素影响，包括样品处理，伴随的药物治疗和疾病状况。

因此，对Oncaspar产生抗体的几率和其他药物产生抗体的几率进行比较可能会产生误导。

◇国内临床试验经验
在中国135例初治标危和高危急性淋巴细胞白血病儿童(3～18岁)患者进行的临床试验中，对培门冬酶与左旋门冬酰胺酶联合化疗的安全性进行了比较。

按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI CTCAE)2.0版，两组观察到的与药物相关的不良反应以及3～4级不良反应发生情况见表3
表3:国内临床试验中培门冬酶组和左旋门冬酰胺酶不良反应
人体系统/不良事件所有不良反应3～4级不良反应
培门冬酶(n=68)左旋门冬酰胺
酶
(n=67)
培门冬酶
(n=68)
左旋门冬酰胺
酶
(n=67)
过敏反应
皮疹
1(1.47%)1(1.49%)00
水肿1(1.47%)1(1.49%)00
消化系统
恶心
15(22.08%)15(22.39%)2(2.94%)2(2.99%)呕吐10(14.71%)11(16.42%)1(1.47%)3(4.48%)厌食8(11.76%)14(20.90%)00
腹胀04(5.97%)00
腹痛3(4.41%)9(13.43%)1(1.47%)1(1.49%)食欲增加4(5.88%)6(8.96%)01(1.49%)纳差1(1.47%)1(1.49%)00
便秘02(2.99%)00
胰腺炎01(1.49%)00
高血糖01(1.49%)01(1.49%)肝胆系统
谷丙转氨酶增高
5(7.35%)14(22.90%)1(1.47%)4(5.97%)胆红素增高12(17.65%)7(10.45%)00
低蛋白4(5.97%)1(1.49%)00
γ-谷氨酰转肽酶06(8.96%)00
凝血功能
纤维蛋白原降低
24(35.29%)21(31.34%)11(11.68%)10(14.93%)
活化部分凝血活酶时间延
长
16(23.53%)16(23.88%)5(7.35%)5(7.46%)血浆凝血酶原时间延长24(35.29%)17(25.37%)4(5.88%)0
血浆凝血酶时间延长22(32.35%)19(28.36%)8(11.76%)3(4.48%)
血液和淋巴系统
3(4.41%)5(7.46%)2(2.94%)3(4.48%)红细胞异常
血红蛋白异常2(2.94%)8(11.94%)1(1.47%)3(4.48%)
白细胞异常13(19.12%)12(17.91%)11(16.18%)10(14.93%)
中性粒细胞异常15(22.06%)15(22.39%)13(19.12%)14(20.90%)
淋巴细胞异常3(4.41%)3(4.48%)2(2.94%)0
血小板异常4(5.88%)2(2.99%)3(4.41%)1(1.49%)
神经系统
2(2.94%)1(1.49%)01(1.49%)头痛
头晕2(2.94%)000
情绪不稳定1(1.47%)000
血管系统
1(1.47%)01(1.47%)0
股静脉栓塞
皮肤和皮下组织
1(1.47%)2(2.99%)00
脱发
粘膜溃疡01(1.49%)00
全身不适1(1.47%)000
乏力
精神差02(2.99%)00
跛行1(1.47%)000
腿痛2(2.94%)1(1.49%)00
腰痛1(1.47%)000
右胸背痛1(1.47%)000
眼睛
1(1.47%)000
巩膜黄染
口腔、颌面部
1(1.47%)000
腮腺区肿胀
牙龈渗血不止01(1.49%)00
【禁忌】
以下患者禁用：
1．对培门冬酶有严重过敏史患者。

2．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过严重血栓症者。

3．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现胰腺炎患者。

4．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现严重出血事件者。

【注意事项】
警告
本品必须在有肿瘤化疗经验以及对本品有使用经验的医生
指导下进行治疗。

应尽可能使用同一厂家生产的产品。

如需更换，应慎重考虑不同产品之间可能存在的差异，请与企业联系，谨遵医嘱使用。

①过敏性反应和严重过敏反应
接受培门冬酶治疗的患者可能发生过敏反应和严重过敏反应；尤其有过左旋门冬酰胺酶过敏史的患者几率更高。

给药后应在复苏装置及其他必备条件下(例如肾上腺素，氧气，静脉注射类固醇，抗组胺药)观察1小时以防发生过敏反应。

患者发生严重急性过敏反应时应停止给药，给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。

②血栓严重血栓现象包括矢状窦血栓可能发生在培门
冬酶给药患者身上。

发生时应停止使用该药。

③胰腺炎给予培门冬酶可发生胰腺炎。

可以腹部疼痛作为胰腺炎的征兆。

发生时停止使用该药。

④葡萄糖耐量降低给予培门冬酶可发生葡萄糖耐量降低，且某些情况下是不可逆的。

⑤凝血障碍给予培门冬酶的患者或可发生凝血酶原时间延长，部分凝血活酶时间延长，低纤维蛋白原血症等凝血相关现象。

给药期及给药后应定期检测相关凝血参数是否超过基线。

对于有急性凝血征兆的患者在给药前应用新鲜冷冻的血浆替代凝血因子。

⑤肝毒性和肝功能异常可能发生肝毒性和肝功能异常，包括谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素(直接和间接)升高，血清白蛋白和血浆纤维蛋白原降低。

进行适当的监测。

使用注意事项：
1.本品冷冻结冰后不能使用。

冷冻后药物的外观虽然没有明显的改变，但是药物的活性已经消失。

2.使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。

如发现溶液中有微粒、浑浊、污点、须扔掉该药品。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
培门冬酶没有进行动物生殖毒性研究。

目前不知培门冬酶在
孕妇是否会导致胎儿伤害，以及是否影响生殖能力。

培门冬酶应该在明确必须给药的情况应用于妊娠妇女。

哺乳
培门冬酶是否分泌于人类的乳汁中不得而知。

因为许多药物会分泌到乳汁中，并且培门冬酶对哺乳幼儿有潜在的危害，要根据药物对母亲的重要性来权衡是停止哺乳还是停止给药。

【儿童用药】
支持本品注册的临床试验主要在18岁以下患者中进行，具体见【临床试验】和【不良反应】项。

【老年用药】
未在65岁及以上年龄患者中开展临床研究，尚不明确老年患者的反应是否与儿童或年青患者存在差异。

【药物相互作用】
未进行这方面研究，也未见培门冬酶或类似品种与其它药物相互作用的报道。

【药物过量】
国外文献报道，三名患者静脉注射Oncaspar 10,000 IU/m2。

1位患者出现轻度肝酶增加。

1位患者在开始注射10分钟后
出现皮疹，通过使用抗组胺药物和减慢输注速度得到控制。

另1位患者未出现任何副反应。

【临床试验】
◇国外临床研究
急性淋巴细胞白血病的一线治疗临床研究
在一项开放、多中心、随机、阳性药对照的试验中评价了Oncaspar的安全性和有效性。

该试验中入组了118位先前未曾治疗过的1～9岁的标危的急性淋巴细胞白血病患者，随机分为Oncaspar组和大肠杆菌左旋门冬酰胺酶组(联合治疗方案的组分之一)进行治疗。

Oncaspar的剂量为2500IU/m2，于为期4周的诱导期第3天以及两个为期8周的强化治疗期第3天进行肌肉注射。

天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶给药剂量为6000IU/m2，在诱导期每周给药3次，连续3周；在两个延迟强化治疗期分别给药6次。

主要疗效指标是检测Oncaspar组和大肠杆菌左旋门冬酰胺酶组患者血清门冬酰胺浓度水平(减少的程度和时间长短)。

达到指定门冬酰胺的目标浓度是≤1μM。

两个临床研究组患者在三个治疗阶段达到这个目标浓度的比例是一样的。

在两个组别各个不同的治疗阶段，血清门冬酰胺浓度都是在门冬酰胺酶给药后4日内下降，并且在随后3周门冬酰胺仍保持低浓度。

药物治疗诱导期血清中门冬酰胺的浓度见图1。

在强化治疗期门冬酰胺耗竭的模式和诱导期药物耗竭的模
式是相似的。

图1：研究1血清中门冬酰胺酸的浓度—时间关系
注意：培门冬酶的剂量为2500IU/m2，于为期4周的诱导期第3天进行肌肉注射。

天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶给药剂量为6000IU/m2，在诱导期每周给药3次，连续3周共9次。

对50例诱导期患者脑脊液中门冬酰胺浓度进行了检测。

脑脊液中门冬酰胺从给药前3.1μM下降到Oncaspar给药后第4±1天的1.7μM，第25±1天的1.5μM。

这些情况和天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶给药后是类似的。

两个给药组3年无事件生存期约为80%，结果类似。

该研究方案中事先没有设计评价无事件生存期的差别。

对门冬酰胺酶高敏的患者临床研究
在4项开放的研究中，包括了42名对左旋门冬酰胺酶产生临床过敏、多次复发的急性白血病患者(39名(93%)为急性淋巴细胞白血病)，对Oncaspar的安全性和有效性进行了评价。

对左旋门冬酰胺酶高敏的定义为天然大肠杆菌左旋门冬酰
胺酶给药后产生全身性皮疹、风疹、支气管痉挛、喉水肿、低血压、局部红斑或肿胀，大于2公分，持续至少10分钟。

所有接受Oncaspar治疗的患者进行肌肉或静脉注射，剂量为2000或2500IU/m2，每14天给药1次。

Oncaspar作为单
药治疗或者联合治疗的一个组份。

再次诱导治疗的总反应率为50%(95%的可信区间为35%～65%)，36%完全缓解，14%部分缓解。

这个结果与急性淋巴细胞白血病患者接受含大肠杆菌左旋门冬酰胺酶的联合二线化疗的总反应率是类似的。

Oncaspar单药治疗也观察到抗肿瘤活性。

在9个复发的或对天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶高敏的成人和儿童急性淋巴
性白血病患者中，有3个患者产生反应(1个完全缓解，2个部分缓解)。

◇国内临床研究
在中国儿童患者中进行了一项多中心、单盲、随机、阳性对照的临床研究。

共入组131例初治的标危及高危的儿童急性淋巴细胞白血病患者，男性84例，女性47例，年龄3～18岁，随机分为培门冬酶联合化疗试验组(简称试验组)和天然的左旋门冬酰胺酶联合化疗对照组(简称对照组)。

试验组65例，对照组66例，依据《血液学诊断及疗效标准》(第二版张之南)进行诊断和疗效判定。

培门冬酶的剂量为2500IU/m2，第10，24天肌肉注射给药，左旋门冬酰胺酶的剂量为
6000IU/m2，第10，12，14，16，18，20天静脉滴注给药;
均联合长春新碱、泼尼松、及柔红霉素(柔红霉素，静脉滴注，30mg/m2/次，第8、9天给药，标危组共2次，高危组共4次；长春新碱，最大2mg静脉滴注，2mg/m2/次，第8、15、22、29天给药共4次；泼尼松，口服，40mg/m2，最大60mg/d，
第1～35天给药，共4周)。

结果试验组与对照组间缓解率比较，差异无统计学意义(见表4)。

表4：国内临床试验客观缓解率结果
组别疗效评定
总有效率
(0%)
两组比较
(P)
完全缓
解
部分缓
解
无缓
解
完全+部分缓
解
高危病人试验组
(n=22)
16 3 3 19 86.4
0.9506 对照组
(n=14)
10 2 2 12 85.7
标危病人试验组
(n=43)
39 2 2 41 95.4
0.5304 对照组
(n=52)
49 1 2 50 96.2
【药理毒理】
药理作用
培门冬酶通过耗竭血浆中的门冬酰胺而选择性地杀伤白血病细胞。

这些白血病细胞由于缺乏门冬酰胺合成酶而不能合成门冬酰胺，需依赖外来的门冬酰胺存活。

通过门冬酰胺酶来耗竭血液中的门冬酰胺，可以杀死白血病细胞。

然而正常细胞由于能合成门冬酰胺，较少受药物的影响。

毒理研究
·培门冬酶尚未进行动物长期致癌性试验。

·培门冬酶尚未进行致突变的研究。

在鼠伤寒沙门氏菌Ames
试验中，没有观察到药物的致突变作用。

·培门冬酶尚未进行生殖力损伤毒性试验。

【药代动力学】
◇国外药代动力学研究
药代动力学的评估是基于门冬酰胺酶的酶活性检测进行的。

在研究1中(见【不良反应】项)34例新诊断的标危儿童患者研究了肌肉注射Oncaspar 2500IU/m2的药代动力学。

消除半衰期在诱导期患者为5.8天。

在延迟强化阶段1和延迟强化阶段2中得到的消除半衰期与上述结果相似。

在诱导期、延迟强化阶段1和延迟强化阶段2患者检测发现，连续20天，在多于90%的试验病人样品中，药物浓度大于0.1IU/ml。

在3项药代动力学研究中，37例急性淋巴细胞白血病复发患者每两周肌肉注射一次2500IU/m2。

结果显示在9例对大肠杆菌左旋门冬酰胺酶高敏的患者血浆半衰期为3.2±1.8天，在28例对大肠杆菌左旋门冬酰胺酶非高敏的患者血浆半衰期为5.7±3.2天。

9例对大肠杆菌左旋门冬酰胺酶高敏的患者AUC为9.5±4.0IU/ml/天，对大肠杆菌左旋门冬酰胺酶非高敏的患者血浆AUC为9.8±6.0IU/ml/天。

在对新诊断的儿童急性淋巴细胞白血病的研究中，给病人肌肉注射Oncaspar(2500IU/m2)，大肠杆菌左旋门冬酰胺酶(25000IU/m2)，或Erwinia左旋门冬酰胺酶(25000IU/m2)，
三种形式的左旋门冬酰胺酶的血浆半衰期分别如下表5： 表5：三种形式左旋门冬酰胺酶的血浆半衰期(国外) 治疗组
病例数 t 1/2(天) Oncaspar 10 5.73±3.24
大肠杆菌左旋门冬酰胺酶 17 1.24±0.17
Erwinia 左旋门冬酰胺酶 10
0.65±0.13 ◇国内药代动力学研究
使用免疫测试法(BA-EIA)，在11例中国急性淋巴细胞白血病儿童患者(男7人，女4人)中进行了培门冬酶药代动力学研究。

在肌肉注射2500IU/m 2培门冬酶注射液(每2周给药一次，共给药2次)后的血清样品中，定量检测培门冬酶浓度，得到血清药物浓度-时间曲线，获得相关的药代动力学参数如下表6：
表6：培门冬酶药代动力学参数
注射药物
培门冬酶注射液 注射方式
肌肉注射 注射时间
第一次给药 第二次给药 剂量
2500IU/m 2 2500IU/m 2 药代动力学参数 T max (h)
89±40 46±25 C max (IU/ml)
1.30±1.34
2.04±1.97 t 1/2β(h)
157±49 123±27 AUC 0-t IU/h/ml AUC (0-336h) 243.805±257.566 AUC (0-648h)
373.346±428.809
AUC(0-∞)IU/h/ml 313.144±321.821 380.888±438.425
MRT(h) 243.393±58.987 181.127±56.893
V SS(mL/kg) 425.089±891.353 286.371±714.757
CLs*(mL/h/kg) 1.942±4.131 1.043±2.060
*全身清除率
【贮藏】
遮光、密闭，2～8℃保存，避免冷冻结冰。

【包装】
中性硼硅玻璃管制注射剂瓶分装，注射液用溴化丁基涂层胶塞封口，抗生素瓶用铝塑组合盖密封。

(1)5ml：3750IU 1瓶/盒；
(2)2ml：1500IU 20瓶/盒。

【有效期】
18个月。