药物创新实例剖析
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银杏露 银杏二萜内酯 银杏茶颗粒 杏灵分散片
银杏达莫注射液
银杏叶提取物注射液 银杏蜜环口服溶液 复方银杏通脉口服液
批件数量 1 1 1 1 3 1 2 1 1 1
4
1 1 1
23
分
银杏叶注射液成
银杏内酯注射液成分
24
银杏叶注射液与银杏内酯注射液HPLC图谱对比
25
舒血宁注射液 (中药9类)
2
一、我国当前药物需求分析 二、2015年以来国内新药政策变化情况 三、药物创新实例剖析 四、小结
3
一、我国当前药物需求分析
4
5
6
中国与其他国家人均医疗费用和寿命之比
7
随着社会经济发展和生活方式改变,我国疾 病谱发生重大变化,多种疾病无药可治,迫 切需要普惠老百姓的好药。
8
有效防控心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、 呼吸系统疾病等慢性病和精神疾病。
5、作用机制 6、产业化 7、知识产权 8、国际并购
60
TEVA
60多亿$
CEPHALON
1.7亿$
CELL
THERAPEUTICS
WAXMAN
4800万$
POLARX
61
张亭栋教授
62
我国著名中医专家黄世林 教授设计出了一个治疗APL 的口服中药片剂,这个复 方对APL病人的完全缓解率 是96.7%到98%,5年无病 生存率达到86.88%,疗效 极佳,临床顺应性好,服 用方便。
31
由于植物药通常具有独特的性质,比如成分 复杂,缺乏明确的活性成分,但又拥有大量 人用经验等,FDA会根据植物药的特性对评审 过程做出相应考虑和调整,以便促进对植物 来源的药物治疗方法的开发。
截至2016年5月,已有66种中药材进入欧洲药 典,未来的目标是把最常使用的300种中药材 纳入欧洲药典。
2类:境内外均未上市的改良型新药。指 在已知活性成份的基础上,对其结构、剂 型、处方工艺、给药途径、适应症等进行 优化,且具有明显临床优势的药品。
14
3类:境内申请人仿制境外上市但境内未上 市原研药品的药品。该类药品应与原研药 品的质量和疗效一致。
4类:境内申请人仿制已在境内上市原研药 品的药品。该类药品应与原研药品的质量 和疗效一致。
32
33
中医药越来越受到全世界各国的重视。 中医药是前人留下的宝贵自然遗产,中
医药的特别疗效是经验和知识的正确积 累。摸清中医药临床有效的成分也是药 物创新的一条有效捷径!
34
Mevastatin
Lovastatin
Simvastatin
35
美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀,它们之间 的区别就是一个甲基,这三个化合物却有截 然不同的命运。
5类:境外上市的药品申请在境内上市。
15
2010年至2016年化学药1.1类新药申报现状(数据来源:咸达数据V3.2)
16
市场需要良药 药物创新
为临床服务,为患者服务
17
三、药物创新实例剖析
18
实例一:吸取宝贵自然遗产营养
——从中草药的功效说起
19
莽草酸
红烧肉?
治疗禽 流感
奥司他韦
20
泡茶?
治疗心脑 血管疾病
银杏黄酮
银杏叶提取 物注射液
21
类别
化学成分
药理作用
银杏双黄酮、芸香 扩张脑血管,促进脑血液循 总黄酮醇苷 甙、山柰素、槲皮 环,提高红细胞SOD活性,
素、异鼠李素 抑制细胞膜脂质过氧化。
银杏内酯
白果内酯、银杏内 酯A、B、C、J
有效的血小板活化因子 拮抗剂
银杏酸 甲基吡哆酸(醇)
28
29
“我自去年秋间得病,我的朋 友学西医的,或说是心脏病, 或说是肾脏炎,他们用的药, 虽也有点功效,总不能完全治 好。后来幸得马幼渔先生介绍 我给陆仲安先生诊看。陆先生 有时也曾用过黄芪十两,党参 六两,许多人看了,摇头吐舌 ,但我的病现在竟好了。”
30
植物药的定义为:由植物类原料组成,可能 包括植物原料、藻类、大型真菌,或这些组 合的产品等;以诊断、治愈、缓解、治疗或 预防人类疾病为目的。植物药可以溶液(例 如,茶)、粉末、片剂、胶囊、酏剂、局部 用药或注射剂方式提供。发酵类产品和高度 纯化或化学修饰的植物原料药除外。
在药物筛选实验中,青蒿提取物对疟疾的抑 制率很差,甚至还不及胡椒有效。
41
中医典籍中所记载绝大多数为
错误 1、黄花蒿(臭草)具有抗疟作
突出贡献
用,而青蒿没有任何抗疟作用。
2、绝大多数中药用煎熬等高温 方法配制,实际上青蒿素在温 度高于60度时就完全分解了。
42
43
古代将疟疾分为:温疟、单疟、牡疟、疟母、 瘴疟。
Halofuginol
常山酮
49
他们发现一个编码脯氨酰tRNA合成酶是常山 碱遏制疟原虫感染的关键所在。
建立了Halofuginol疟疾的疟原虫的小鼠模型, 模拟对疟原虫的肝和无性血液阶段。
Halofuginol可减少疟原虫生命周期的两个阶段 中的疟原虫感染,治疗过的小鼠没有显示出 严重的副作用。
确定了常山活性成分能够分别阻断tRNA合成 酶的活性位点,阻止tRNA合成酶将脯氨酸添 加到相应tRNA上。干涉了疟原虫的蛋白合成 过程,从而在感染者的血液中杀死疟原虫。
48
哈佛大学马齐切克教授研究小组分析了两 种对常山碱有着高度耐药性的疟原虫的基 因组序列,开发出一种名为Halofuginol的化 合物。
欧盟对他汀类药品拟增加可能出现的不良反 应:睡眠障碍、失忆、性功能障碍、抑郁和 间质性肺病。
38
疟疾是目前在全世界范围内影响人数最多的 疾病之一, 2013年全世界有近2亿疟疾临床病 例,其中死亡人数达到584,000。
疟原虫对当前许多药物产生抗药性。
39
世界疟疾流行形势图
40
1969年为研发抗疟疾药物,卫生部中医研究 院屠呦呦任科研组长。首先从系统收集整理 历代医籍、本草入手,从中整理出一册《抗 疟单验方集》,包含640多种草药。
1
刘学斌现任广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂总 经理,教授级制药高级工程师,广东省执业药师协会副会长,2008年获 广州市优秀专家称号。
刘学斌长期工作在新药研发与生产第一线,主持或参加了多项国家 、省、市下达的科技攻关项目,作为主要参加者参加的“新头孢菌素 ——头孢硫脒”项目于2007年2月获得国家技术发明奖二等奖;“结晶 头孢硫脒及其制备方法和用途”项目于2008年3月获第十届中国专利优 秀奖;“结晶头孢硫脒及其制备方法和用途”项目于2005年11月获得上 海市科学技术进步奖一等奖;“头孢他啶工业化生产研究”项目于2003 年9月获得广州市科学技术奖科技进步二等奖,研究发明了“头孢硫脒 ”的两种新晶型,发明了多个药学活性的创新化合物,以上项目均取得 了显著的经济和社会效益。发表论文6篇,作为主要发明人之一,申请 中国发明专利43项,PCT2项,USP1项,获得了国家发明专利证书23项。
美伐他汀和洛伐他汀都是天然产物,辛伐他 汀是洛伐他汀的衍生物。
36
在洛伐他汀临床试验进行的同时,默沙东的 科学家们又找到一个更加安全的 HMG-CoA 还 原酶抑制剂——辛伐他汀。
他汀类降胆固醇药物很快成为历史上销售量 最大的处方药,全球年销售总额高达数百亿 美元。
37
2012年FDA警告:他汀类药物可能增加糖尿病 、记忆力减退的风险。
55
恶性疟原虫eEF2同源模型 每个颜色表明突变菌株的EC50 56
57
该药物人体临床试验即将开始。如果最终批 准进入市场,其单位价格很可能不会高于1美 元,这将是那些贫穷国家疟疾高发区的患者 能够承担的基本价格。
58
59
1、处方筛选 2、临床适应症 3、使用剂量 4、使用剂型
66
1、临床需要良药(安全、有效、可控) 2、中药临床疗效明确,依据现代药学技术,
也能创新,合理开发应用 3、聚焦创新,做深做细,贵在坚持 4、新药开发是系统工程,团队运作很重要
67
抗击 WALLED CARD VIRUS 、EBOLA、 SARS、 MERS、AIDS、DENGUE FEVER ……创新药物?
68
69
具有细胞毒性
22
剂型
批件数量
银杏叶片
76
银杏叶口服液
2
银杏叶颗粒
4
银杏叶胶囊
7
银杏叶软胶囊
6
银杏叶丸
1
银杏叶分散片
13
银杏叶酊
1
银杏叶滴丸
1
舒血宁注射液
5
银杏二萜内酯葡胺注射液
1
银杏内酯注射液
1
银杏洋参颗粒
1
复方银杏叶颗粒
1
剂型 银杏酮酯片 银杏酮酯颗粒 银杏酮酯胶囊 银杏酮酯分散片 银杏酮酯滴丸 银杏酮酯
毒性比常山碱小。
50
最近,苏格兰邓迪大学的科学 家们发现了一类小分子化合物, 这种化合物物对于每个生命阶 段的疟原虫都具有效,既可以 治疗患有疟疾的病人,又可以 防止该疾病传染,还能预防将 来疟疾的复发,而且只需要单 次给药治疗。
重大 突破
51
52
53
54
该药物识别和攻击疟原虫的一种特殊的蛋白 质——eEF2,这种蛋白质与疟原虫整个生命周 期中很多种关键酶和其它蛋白质的产生有关 ,这种机制有效地防止了这种疾病的扩散和 复发。在动物实验中,成功地从血液和肝脏 中清除了疟原虫。
常山为另一种古老中药,几千年以来一直被 人们用于治疗疟疾相关的发热。
常山叶毒性大,有呕吐副作用,用半夏配伍, 或用醋炒常山,加入乌梅与常山同煎,可抵 消其副作用。
44
常山
张昌绍
常山碱
45
现在Scripps研究所的研究人员就此开发出一 种常山酮的化合物。
常山酮
常山碱
46
47
该研究表明,细胞质的脯氨酰–tRNA合成酶 (PfcPRS)是抗疟疾寄生虫的新靶标。
银杏内酯注射 液(中药5类)
银杏内酯B注射
液(化药1类)
(待批生产)
26
银杏黄酮对心血管的 作用优于脑血管,在 心脑共治的同时更侧 重于心血管系统。银 杏内酯更容易透过血 脑屏障,对脑血管的 作用更佳。
27
广西桂林兴达药业有限公司、湖南万邦德天然 药物有限公司擅自改变提取工艺。
银杏叶提取物的化学成分中还含有银杏酸、双 黄酮、4’-甲氧基吡哆醇等有害成分,可引起严 重的过敏反应,还会引起基因突变、神经损伤 等。
提
解
高
决
审
注
评
册
审
申
批
请
质
积
量
压
提 高 仿 制 药 质 量
鼓
提
励
高
研
审
究
评
和
审
创
批
制
透
新
明
药
度
12
重
强
新
调
单
界
临
纯
定
床
Leabharlann Baidu
改
创
价
剂
新
值
型
药
与
不
类
优
批
型
势
给 新 药 监 测 期 保 护
创 新 药 给 于 政 策 优 待
13
1类:境内外均未上市的创新药。指含有 新的结构明确的、具有药理作用的化合物 ,且具有临床价值的药品。
降低全人群乙肝病毒感染率,艾滋病疫情控制 在低流行水平,肺结核发病率降至58/10万。
基本消除血吸虫病危害,消除疟疾、麻风病危 害。严防外来重大传染病传入。
9
二、2015年以来国内新药政策变化情况
10
国务院常务会议
瞄准群众急需,加强研发创新, 加快多发病和罕见病重大药物
产业化
11
国务院关于改革药品医疗器械 审评审批制度的意见 国发【2015】44号
黄世林教授
63
64
65
1、在进行中药复方作用分子机制研究时,首先要选择疗 效明确、有效成分的结构和活性基本清楚的中药复方。
2、要有合适的动物和细胞模型,这些模型一定要与所研 究的疾病相一致。
3、现代分子生物学研究方法和实验手段是中医、西医共 享的平台。
4、通过多中心的临床研究来证明中药复方的临床疗效。 这样的多中心研究避免了偏差,保证结果更具有说服力。
银杏达莫注射液
银杏叶提取物注射液 银杏蜜环口服溶液 复方银杏通脉口服液
批件数量 1 1 1 1 3 1 2 1 1 1
4
1 1 1
23
分
银杏叶注射液成
银杏内酯注射液成分
24
银杏叶注射液与银杏内酯注射液HPLC图谱对比
25
舒血宁注射液 (中药9类)
2
一、我国当前药物需求分析 二、2015年以来国内新药政策变化情况 三、药物创新实例剖析 四、小结
3
一、我国当前药物需求分析
4
5
6
中国与其他国家人均医疗费用和寿命之比
7
随着社会经济发展和生活方式改变,我国疾 病谱发生重大变化,多种疾病无药可治,迫 切需要普惠老百姓的好药。
8
有效防控心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、 呼吸系统疾病等慢性病和精神疾病。
5、作用机制 6、产业化 7、知识产权 8、国际并购
60
TEVA
60多亿$
CEPHALON
1.7亿$
CELL
THERAPEUTICS
WAXMAN
4800万$
POLARX
61
张亭栋教授
62
我国著名中医专家黄世林 教授设计出了一个治疗APL 的口服中药片剂,这个复 方对APL病人的完全缓解率 是96.7%到98%,5年无病 生存率达到86.88%,疗效 极佳,临床顺应性好,服 用方便。
31
由于植物药通常具有独特的性质,比如成分 复杂,缺乏明确的活性成分,但又拥有大量 人用经验等,FDA会根据植物药的特性对评审 过程做出相应考虑和调整,以便促进对植物 来源的药物治疗方法的开发。
截至2016年5月,已有66种中药材进入欧洲药 典,未来的目标是把最常使用的300种中药材 纳入欧洲药典。
2类:境内外均未上市的改良型新药。指 在已知活性成份的基础上,对其结构、剂 型、处方工艺、给药途径、适应症等进行 优化,且具有明显临床优势的药品。
14
3类:境内申请人仿制境外上市但境内未上 市原研药品的药品。该类药品应与原研药 品的质量和疗效一致。
4类:境内申请人仿制已在境内上市原研药 品的药品。该类药品应与原研药品的质量 和疗效一致。
32
33
中医药越来越受到全世界各国的重视。 中医药是前人留下的宝贵自然遗产,中
医药的特别疗效是经验和知识的正确积 累。摸清中医药临床有效的成分也是药 物创新的一条有效捷径!
34
Mevastatin
Lovastatin
Simvastatin
35
美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀,它们之间 的区别就是一个甲基,这三个化合物却有截 然不同的命运。
5类:境外上市的药品申请在境内上市。
15
2010年至2016年化学药1.1类新药申报现状(数据来源:咸达数据V3.2)
16
市场需要良药 药物创新
为临床服务,为患者服务
17
三、药物创新实例剖析
18
实例一:吸取宝贵自然遗产营养
——从中草药的功效说起
19
莽草酸
红烧肉?
治疗禽 流感
奥司他韦
20
泡茶?
治疗心脑 血管疾病
银杏黄酮
银杏叶提取 物注射液
21
类别
化学成分
药理作用
银杏双黄酮、芸香 扩张脑血管,促进脑血液循 总黄酮醇苷 甙、山柰素、槲皮 环,提高红细胞SOD活性,
素、异鼠李素 抑制细胞膜脂质过氧化。
银杏内酯
白果内酯、银杏内 酯A、B、C、J
有效的血小板活化因子 拮抗剂
银杏酸 甲基吡哆酸(醇)
28
29
“我自去年秋间得病,我的朋 友学西医的,或说是心脏病, 或说是肾脏炎,他们用的药, 虽也有点功效,总不能完全治 好。后来幸得马幼渔先生介绍 我给陆仲安先生诊看。陆先生 有时也曾用过黄芪十两,党参 六两,许多人看了,摇头吐舌 ,但我的病现在竟好了。”
30
植物药的定义为:由植物类原料组成,可能 包括植物原料、藻类、大型真菌,或这些组 合的产品等;以诊断、治愈、缓解、治疗或 预防人类疾病为目的。植物药可以溶液(例 如,茶)、粉末、片剂、胶囊、酏剂、局部 用药或注射剂方式提供。发酵类产品和高度 纯化或化学修饰的植物原料药除外。
在药物筛选实验中,青蒿提取物对疟疾的抑 制率很差,甚至还不及胡椒有效。
41
中医典籍中所记载绝大多数为
错误 1、黄花蒿(臭草)具有抗疟作
突出贡献
用,而青蒿没有任何抗疟作用。
2、绝大多数中药用煎熬等高温 方法配制,实际上青蒿素在温 度高于60度时就完全分解了。
42
43
古代将疟疾分为:温疟、单疟、牡疟、疟母、 瘴疟。
Halofuginol
常山酮
49
他们发现一个编码脯氨酰tRNA合成酶是常山 碱遏制疟原虫感染的关键所在。
建立了Halofuginol疟疾的疟原虫的小鼠模型, 模拟对疟原虫的肝和无性血液阶段。
Halofuginol可减少疟原虫生命周期的两个阶段 中的疟原虫感染,治疗过的小鼠没有显示出 严重的副作用。
确定了常山活性成分能够分别阻断tRNA合成 酶的活性位点,阻止tRNA合成酶将脯氨酸添 加到相应tRNA上。干涉了疟原虫的蛋白合成 过程,从而在感染者的血液中杀死疟原虫。
48
哈佛大学马齐切克教授研究小组分析了两 种对常山碱有着高度耐药性的疟原虫的基 因组序列,开发出一种名为Halofuginol的化 合物。
欧盟对他汀类药品拟增加可能出现的不良反 应:睡眠障碍、失忆、性功能障碍、抑郁和 间质性肺病。
38
疟疾是目前在全世界范围内影响人数最多的 疾病之一, 2013年全世界有近2亿疟疾临床病 例,其中死亡人数达到584,000。
疟原虫对当前许多药物产生抗药性。
39
世界疟疾流行形势图
40
1969年为研发抗疟疾药物,卫生部中医研究 院屠呦呦任科研组长。首先从系统收集整理 历代医籍、本草入手,从中整理出一册《抗 疟单验方集》,包含640多种草药。
1
刘学斌现任广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂总 经理,教授级制药高级工程师,广东省执业药师协会副会长,2008年获 广州市优秀专家称号。
刘学斌长期工作在新药研发与生产第一线,主持或参加了多项国家 、省、市下达的科技攻关项目,作为主要参加者参加的“新头孢菌素 ——头孢硫脒”项目于2007年2月获得国家技术发明奖二等奖;“结晶 头孢硫脒及其制备方法和用途”项目于2008年3月获第十届中国专利优 秀奖;“结晶头孢硫脒及其制备方法和用途”项目于2005年11月获得上 海市科学技术进步奖一等奖;“头孢他啶工业化生产研究”项目于2003 年9月获得广州市科学技术奖科技进步二等奖,研究发明了“头孢硫脒 ”的两种新晶型,发明了多个药学活性的创新化合物,以上项目均取得 了显著的经济和社会效益。发表论文6篇,作为主要发明人之一,申请 中国发明专利43项,PCT2项,USP1项,获得了国家发明专利证书23项。
美伐他汀和洛伐他汀都是天然产物,辛伐他 汀是洛伐他汀的衍生物。
36
在洛伐他汀临床试验进行的同时,默沙东的 科学家们又找到一个更加安全的 HMG-CoA 还 原酶抑制剂——辛伐他汀。
他汀类降胆固醇药物很快成为历史上销售量 最大的处方药,全球年销售总额高达数百亿 美元。
37
2012年FDA警告:他汀类药物可能增加糖尿病 、记忆力减退的风险。
55
恶性疟原虫eEF2同源模型 每个颜色表明突变菌株的EC50 56
57
该药物人体临床试验即将开始。如果最终批 准进入市场,其单位价格很可能不会高于1美 元,这将是那些贫穷国家疟疾高发区的患者 能够承担的基本价格。
58
59
1、处方筛选 2、临床适应症 3、使用剂量 4、使用剂型
66
1、临床需要良药(安全、有效、可控) 2、中药临床疗效明确,依据现代药学技术,
也能创新,合理开发应用 3、聚焦创新,做深做细,贵在坚持 4、新药开发是系统工程,团队运作很重要
67
抗击 WALLED CARD VIRUS 、EBOLA、 SARS、 MERS、AIDS、DENGUE FEVER ……创新药物?
68
69
具有细胞毒性
22
剂型
批件数量
银杏叶片
76
银杏叶口服液
2
银杏叶颗粒
4
银杏叶胶囊
7
银杏叶软胶囊
6
银杏叶丸
1
银杏叶分散片
13
银杏叶酊
1
银杏叶滴丸
1
舒血宁注射液
5
银杏二萜内酯葡胺注射液
1
银杏内酯注射液
1
银杏洋参颗粒
1
复方银杏叶颗粒
1
剂型 银杏酮酯片 银杏酮酯颗粒 银杏酮酯胶囊 银杏酮酯分散片 银杏酮酯滴丸 银杏酮酯
毒性比常山碱小。
50
最近,苏格兰邓迪大学的科学 家们发现了一类小分子化合物, 这种化合物物对于每个生命阶 段的疟原虫都具有效,既可以 治疗患有疟疾的病人,又可以 防止该疾病传染,还能预防将 来疟疾的复发,而且只需要单 次给药治疗。
重大 突破
51
52
53
54
该药物识别和攻击疟原虫的一种特殊的蛋白 质——eEF2,这种蛋白质与疟原虫整个生命周 期中很多种关键酶和其它蛋白质的产生有关 ,这种机制有效地防止了这种疾病的扩散和 复发。在动物实验中,成功地从血液和肝脏 中清除了疟原虫。
常山为另一种古老中药,几千年以来一直被 人们用于治疗疟疾相关的发热。
常山叶毒性大,有呕吐副作用,用半夏配伍, 或用醋炒常山,加入乌梅与常山同煎,可抵 消其副作用。
44
常山
张昌绍
常山碱
45
现在Scripps研究所的研究人员就此开发出一 种常山酮的化合物。
常山酮
常山碱
46
47
该研究表明,细胞质的脯氨酰–tRNA合成酶 (PfcPRS)是抗疟疾寄生虫的新靶标。
银杏内酯注射 液(中药5类)
银杏内酯B注射
液(化药1类)
(待批生产)
26
银杏黄酮对心血管的 作用优于脑血管,在 心脑共治的同时更侧 重于心血管系统。银 杏内酯更容易透过血 脑屏障,对脑血管的 作用更佳。
27
广西桂林兴达药业有限公司、湖南万邦德天然 药物有限公司擅自改变提取工艺。
银杏叶提取物的化学成分中还含有银杏酸、双 黄酮、4’-甲氧基吡哆醇等有害成分,可引起严 重的过敏反应,还会引起基因突变、神经损伤 等。
提
解
高
决
审
注
评
册
审
申
批
请
质
积
量
压
提 高 仿 制 药 质 量
鼓
提
励
高
研
审
究
评
和
审
创
批
制
透
新
明
药
度
12
重
强
新
调
单
界
临
纯
定
床
Leabharlann Baidu
改
创
价
剂
新
值
型
药
与
不
类
优
批
型
势
给 新 药 监 测 期 保 护
创 新 药 给 于 政 策 优 待
13
1类:境内外均未上市的创新药。指含有 新的结构明确的、具有药理作用的化合物 ,且具有临床价值的药品。
降低全人群乙肝病毒感染率,艾滋病疫情控制 在低流行水平,肺结核发病率降至58/10万。
基本消除血吸虫病危害,消除疟疾、麻风病危 害。严防外来重大传染病传入。
9
二、2015年以来国内新药政策变化情况
10
国务院常务会议
瞄准群众急需,加强研发创新, 加快多发病和罕见病重大药物
产业化
11
国务院关于改革药品医疗器械 审评审批制度的意见 国发【2015】44号
黄世林教授
63
64
65
1、在进行中药复方作用分子机制研究时,首先要选择疗 效明确、有效成分的结构和活性基本清楚的中药复方。
2、要有合适的动物和细胞模型,这些模型一定要与所研 究的疾病相一致。
3、现代分子生物学研究方法和实验手段是中医、西医共 享的平台。
4、通过多中心的临床研究来证明中药复方的临床疗效。 这样的多中心研究避免了偏差,保证结果更具有说服力。