早期肺癌检测的研究进展

㊃综述㊃

早期肺癌检测的研究进展

任丽丽１㊀金发光２㊀刘小北１

ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０１８．０４．０２４

基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１６０２１４２）作者单位：２１０００２南京，南京军区总医院干部血液肿瘤科１

７１００３８西安，空军军医大学（第四军医大学）

唐都医院呼吸内科２

通信作者：刘小北，Ｅｍａｉｌ：ｎｊｚｙｌｘｂ＠１６３．ｃｏｍ

ʌ关键词ɔ㊀支气管肺癌；㊀早期诊断；㊀肿瘤标志物；㊀低剂量螺旋ＣＴ扫描；㊀正电子发射计算机断层扫描；㊀ＰＥＴ⁃磁共振成像；电子支气管镜；呼出气体冷凝液

中图法分类号：Ｒ７３４．２，Ｒ５６３

文献标识码：Ａ

㊀㊀肺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｌｕｎｇｓ）是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，在世界范围内，肺癌的患病率和病死率都居首位［１⁃２］㊂调查结果显示，２０１５年国内肺癌的发病数为

７３３３００例，死亡数为６１０２００例［３］，２０１５年，全球新增肺癌患者１９８７９０９例，因肺癌死亡者多达１７３２１８５例［４⁃５］㊂从上述两组数据表明，肺癌的患病率和病死率非常接近㊂尽管医学界对肺癌进行了病因学研究及肿瘤遗传学调查，而且对肺癌的诊断及治疗等方面进行了不少改进，但在过去数十年间，肺癌病死率仍急速攀升，而总体生存率仍然相当低㊂我国肺癌５年生存率仅为１６．１％

［６］

，世界范围内肺癌５年生存

率也仅为１８．１％［７］㊂造成肺癌患者生存率低与不良预后的原因，主要是大多数的肺癌患者在发现症状时都已经到了晚

期，肿瘤已经转移㊂研究表明早期肺癌，如中央鳞状细胞原位癌（ｃｅｎｔｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕ）和腺体原位癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕ）却预后良好［７⁃８］

㊂对早期肺癌的筛查

与检测是改善肺癌生存率的关键，现就肺癌的早期检测研究

进展作一综述㊂

一㊁血清肿瘤标志物检测用于肺癌早期诊断

血清肿瘤标志物是广泛存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生㊁发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质㊂目前较为确定的，在临床中常用的肺癌标志物包括：①癌胚抗原（ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｍｉｃａｎｔｉｇｅｎ，ＣＥＡ），ＣＥＡ是在肺癌检测中较为常用的肿瘤标志物，大量研究证明ＣＥＡ升高有助于肺腺癌的诊断，以及ＣＥＡ升高与肿瘤病理学类型相关和临床分期呈正相关

［５，８］

；②神经特异性烯化酶（ｎｅｕｒ⁃

ｓｐｅｃｉｆｉｃｅｎｙｌａｓｅ，ＮＳＥ），又被称为烯醇酶（ｅｎｏｌａｓｅ）或γ⁃烯醇酶（γ⁃ｅｎｏｌａｓｅ），检测血清ＮＳＥ水平可以协助诊断小细胞肺癌（ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ），同时血清ＮＳＥ水平可用于ＳＣＬＣ的分期及预后判断

［９⁃１０］

；③细胞角蛋白１９片段

（ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ１９ｆｒａｇｍｅｎｔｓ，ＣＹＥＲＡ２１⁃１）是由多种上皮细胞和癌上皮细胞分泌产生，在肺癌组织中，ＣＹＦＲＡ２１⁃１含量增

高，尤其是在肺鳞癌中有高表达，研究发现转移性肺癌化疗前的血清样本，ＣＹＦＲＡ２１⁃１高的患者预后不良［１１］㊂鳞癌患者的血清ＣＹＦＲＡ２１⁃１水平显著增高，ＣＹＦＲＡ２１⁃１对ＮＳＣＬＣ

的敏感性为５９．６％，特异性为９０．５％［１２］；④表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）是最重要的分子生物肿瘤标志物之一，特别是对基因突变预测及肺癌靶向治疗的疗效判断，早期非小细胞肺癌（ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）肿瘤组织及淋巴组织存在ＥＧＦＲ高表达，通过与ｈＴＥＲＴ结合，ＥＧＦＲｍＲＮＡ即成为诊断与评估肺癌临床分期的生物标志物［１３］㊂

肺癌肿瘤标志物在不同的个体中差异很大，这主要是肺癌的病理类型对肿瘤标志物的变化具有很大的影响，同时还受到技术条件的限制，在肺癌患者中检测的敏感性和特异性尚有一定的局限性㊂如何将分子生物学的技术用于肺癌早期诊断，提高早期肺癌的检出率是当前研究的热点之一㊂通过寻找和应用有效的筛选方法，有望提高肺癌的早期诊断，现已发现，核内不均一核糖核蛋白（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓｎｕｃｌｅａｒｒｉｂｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｈｎＲＮＰ），该物质为存在于细胞核的一种ＲＮＡ结合蛋白，被认为是有效的标志物㊂研究证实肺癌细胞株和手术切除的肺癌组织均有表达，而正常的支气管上皮和肺泡上皮细胞的细胞核则没有ｈｎＲＮＡ蛋白表达，ＦＨＩＴ基因微卫星缺失㊁端粒酶和ＤＮＡ的甲基化等㊂聚合酶链式反应（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＰＣＲ）检测与新的敏感基因检测技术结合对痰液㊁支气管肺泡灌洗液（ｂｒｏｎｃｈｏｌｖｅｏｌａｒｌａｖａｇｅ

ｆｌｕｉｄ，ＢＡＬＦ）和血液肿瘤标志物进行检测，也为肺癌早期诊断提供了依据［１４］㊂

二㊁影像学检查用于肺癌早期诊断

１．低剂量螺旋ＣＴ扫描：低剂量螺旋ＣＴ（ｌｏｗ⁃ｏｌｏｓｅ

ｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＬＤＣＴ）具有常规ＣＴ的敏感性，但是射线辐射剂量较常规ＣＴ要低很多㊂一次常规胸部扫描辐射量为３ ２７ｍＳｖ，是胸部Ｘ线片１０ １００倍，而ＬＤＣＴ扫描辐射剂量仅为常规ＣＴ的２６％，显著降低了受检查者的辐射剂

量［１５⁃１６］，对肺内小结节的检出率是常规Ｘ线胸片的１０倍［２］㊂研究证明，ＬＤＣＴ在肺癌高危人群进行肺癌筛查能降低２０％的肺癌死亡，因此，是肺癌的早期诊断和早期治疗㊁提高肺癌患者的生存率，降低病死率的重要措施［３，１７］㊂一组研究对８１７例吸烟者进行ＬＤＣＴ检查，发现了肺癌１８例［１８］，另一组研究发现，ＬＤＣＴ筛查组中肺癌年病死率为２４７／１０万，

而Ｘ线筛查组中肺癌年病死率高达３０９／１０万［１７］，研究结果发现ＬＤＣＴ较Ｘ线胸片有更高的早期癌检出率，可显著提高肺癌的生存率［１８］㊂

当临床上进行ＬＤＣＴ检查发现肺部结节时，应详细描述结节所在肺内的部位㊁结节大小㊁密度㊁钙化和形态㊂既往有影像检查结果者需与进行比较㊂如果发现肺部结节无法进行确诊的患者，应进行观察随访，随访频率和持续时间，应根据结节大小和其性质以及是否肺癌高危人群等因素，对于没有肺癌高危因素而有可能手术的患者，ＬＤＣＴ随访的频率应以结节大小而定［１４］：结节直径ɤ４．０ｍｍ者，每年进行一次ＬＤＣＴ随访；结节直径４．０ｍｍ ６．０ｍｍ者，１２个月内对肺结节重新评估，如果结节没有变化，以后每年进行一次ＬＤＣＴ随访；结节直径６．０ｍｍ ８．０ｍｍ者，６个月至１年内进行一次ＬＤＣＴ随访，如果结节仍然没有变化，１８个月至２年内再进一次ＬＤＣＴ检查，以后每年进行一次ＬＤＣＴ检查；结节直径＞８．０ｍｍ者，如果结节还没有变化，则采用传统的随访频率，即每３个月㊁６个月㊁１２个月和２４个月各进行一次随访，以后每年根据结节变化情况进行随访㊂

２．正电子发射计算机断层扫描：正电子发射计算机断层扫描（ｐｏｓｉｔｒｏｍｅｍｉｓｓｉｏｎｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ／ＣＴ）是核医学发展的一项新技术，ＰＥＴ／ＣＴ是同机具有多层螺旋ＣＴ和ＰＥＴ的图像融合设备㊂ＰＥＴ／ＣＴ是一项医学影像学的革命技术，是一项在肺癌筛查及全身其他脏器肿瘤筛查和诊断中常用的重要检查，其对癌症的诊断具有重要作用，尤其在肺癌的诊断㊁分期以及疗效评价方面，具有较高的敏感性及特异性［１９］㊂其特点是ＰＥＴ能提供病灶功能与代谢等分子信息和ＣＴ能提示病灶解剖定位，以其两者结合等优点，能够早期㊁快速㊁准确地发现肿瘤，并且能够确定肿瘤的性质，与常规ＣＴ检查比较，其对肺结节特性检查的敏感及准确性均较高㊂但由于示踪剂１８Ｆ⁃氟代脱氧葡萄糖（ｆｌｕｏｒｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ，１８Ｆ⁃ＦＤＧ）的代谢特点，有一定的假阴性和假阳性㊂近年来，新型示踪剂１８Ｆ⁃氟代胸苷（１８Ｆ⁃ｆｌｕｏｒｏｔｈｙｍｉｄｙｌｉｃ，１８Ｆ⁃ＦＬＴ）极大地提高了肺癌早期诊断的准确率［２０］㊂因此，１８Ｆ⁃ＦＬＴ对肺癌诊断的特异性明显高于１８Ｆ⁃ＦＤＧ㊂另外，还有多种特殊示踪剂单独或联合使用有望进一步提高肺癌早期诊断的准确性㊂

３．ＰＥＴ⁃磁共振成像：ＰＥＴ⁃磁共振成像（ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ，ＭＲＩ）是两者融合一体的新型大型影像诊断设备，是功能影像与分子影像学发展的最前沿技术之一，并具备ＰＥＴ和ＭＲＩ的检查功能，可实现解剖与功能影像最大程度的优势互补［２１］㊂其中ＭＲＩ可提供清晰的解剖定位㊁优良的软组织对比㊁清晰的波谱功能信息㊁更高的对比分辨率和血流动态图像，其对肺部㊁纵隔㊁胸壁等部位病变判断有较大优势［２２］㊂ＰＥＴ⁃ＭＲ是随着科学技术的进步和临床与科研的需要应运而生，目前ＰＥＴ⁃ＭＲ的临床应用主要是集中在肿瘤㊁心脏疾病及脑神经科学等领域中［２３⁃２４］㊂ＰＥＴ⁃ＭＲ可用于认知损害疾病的早期诊断，并可对其病因进行鉴别诊断，特别是对肿瘤的诊断与分期㊁疗效的评价等具有应用价值㊂随着核素快速标记技术㊁分子生物㊁核化学和分子药理学的快速发展，ＰＥＴ⁃ＭＲ显像剂的研发将取得长足的进步，并将逐渐应用到细胞代谢㊁细胞受体㊁细胞衰老和细胞凋亡，以及核酸和基因等领域，可以预见ＰＥＴ⁃ＭＲ将具有广阔的临床应用前景㊂

三㊁电子支气管镜检查用于肺癌早期诊断１．高倍电子支气管镜：高倍电子支气管镜技术（ｈｉｇｈｍａｇｎｉｆｉｃｔｉｏｎｂｒｏｎｃｈｏｖｉｄｅｏｓｃｏｐｅ，ＨＭＢ）是将两个检测系统融

为一体，视频观测系统用于高倍率观测和纤维观测系统用于支气管镜顶端定位㊂视频观测系统是一种物镜光学系统，可实现高倍率观测，放大倍数约比传统电子支气管镜高四倍之多㊂在电视监视器上可随时观察高倍镜下的支气管黏膜，并运用纤维观察系统定位㊂ＨＭＢ可插入气管支气管树，直至确定其病变区域，随后将支气管镜顶端靠近支气管黏膜，在监视器上观察高倍放大的支气管黏膜［２５］㊂ＨＭＢ还能够很方便的检查支气管黏膜中的微血管网，可区分支气管炎与黏膜异型增生㊂与支气管炎相比，支气管异型增生具有显著的血管面积比㊂在萤光气管镜异常萤光区域，ＨＭＢ比单独使用萤光气管镜能更准确地检测出组织异型增生㊂２．高清支气管镜：高清支气管镜检查（ｈｉｇｈ⁃ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｂｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｙ，ＨＤＢ）是一种用于观察支气管表面的改良成像技术，其画面可达到高清电视图像质量㊂目前已有几种高清支气管镜与图像改良的视频处理器已应用于临床㊂ＢＦ⁃Ｈ２９０与ＬＵＣＥＲＡＥＬＩＴＥ视频系统中心ＣＶ⁃２９０结合使用，图像清晰，可用于对支气管表面进行详细而精确的观察㊂与自体荧光成像（ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ，ＡＦＩ）电子支气管相比，配有高清支气管镜的表面强化技术的ＥＢ１９９０ｉ及Ｐｋｉ⁃７００对于气管内血管畸形的检测效果更佳［２６］㊂

３．自体萤光气管镜：自体萤光气管镜检查（ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｂｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｙ，ＡＦＢ）是一种检测正常黏膜与恶变黏膜之间的自体荧光区别技术㊂当用蓝光（４４０ ４８０ｎｍ）照射时，正常的支气管黏膜荧光表现为红（＞６３０ｎｍ）绿（５２０ｎｍ）两色，病变部位的荧光呈淡棕色，而高级别异型增生或癌前病变呈红棕色㊂异常病灶使绿色自体荧光衰减的原因为：①支气管黏膜增生；②由于缺氧引起的核黄素增长㊂红色自体荧光增强是由于癌组织内过度血管化和血流丰富导致卟啉增加所致［２７］㊂ＡＦＢ能够检测到白光支气管镜无法发现的异常病灶㊂激光诱导荧光内镜加白光支气管镜检测上皮内肿瘤病变相对灵敏度可达到６．３，检测浸润性癌的灵敏度可达到２．７１㊂自体荧光内镜（ＳＡＦＥ）１０００系统使用氙灯（４２０ ４８０ｎｍ）与感光滤色片㊂自体荧光内镜（ＡＳＦＥ）３０００系统能够同时使用氙灯／感光滤色片与单色二极管激光器㊂Ｄ⁃型荧光反射系统使用氙灯（３８０ ４６０ｎｍ）ＡＦＩ电子支气管镜系统更是融合了３个信号：蓝光（３９５ ４４５ｎｍ）㊁激光自体荧光（４６０ ６９０ｎｍ），以及两个不同波段的反射光：绿光（５５０ｎｍ）与红光（６１０ｎｍ）［２８］㊂

４．窄带成像技术：窄带成像技术（ｎａｒｒｏｗｂａｎｄｉｍａｇｉｎｇ，ＮＢＩ）检查与使用传统宽带蓝（４００ ５００ｎｍ）㊁绿（５００ ６００ｎｍ）㊁红（６００ ７００ｎｍ）三色滤波器的白光支气管镜相比，窄带成像技术使用窄带滤波器㊂窄带成像使用两个窄频