利奈唑胺的合成研究_金磊
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2． 4 3 － 氟 － 4 － 吗啉基苯胺（ 8）
取化合物 7 （ 607 g，2． 69 mol） 、10% Pd / C （ 23． 3 g ） 、 THF（ 700 mL） 、无水甲醇（ 2800 mL） 加入反应瓶，氮气置换， 通入氢气，保持温度 10 ～ 30℃ 常压搅拌过夜，过滤，滤液，减 压浓缩至干，得到棕色固体，加入无水乙醇（ 580 mL） 重析晶， 滤饼 40℃ 真 空 干 燥 过 夜，得 白 色 固 体 8 （ 518 g，98% ） ，mp 116． 9 ～ 118． 0℃ ，（ 文献［11］： 98% ，mp 117． 1 ～ 118． 5℃ ） 。ESI － MS（ m / z） ： 197［M + H］ + ； 1 HNMＲ （ CDCl3 ，500 MHz） ： 2． 94 ～ 3． 06（ m，4H，2 × NCH2 ） ，3． 76（ t，J = 4． 8 Hz，4H，2 × OCH2 ） ，6． 42（ d，1H，ArH） ，6． 68 （ d，1H，ArH） ，7． 02 （ t，J = 2． 5 Hz，J = 9． 1 Hz，1H，ArH） 。
2 合成方法 2． 1 （ S） － 1 － 氨基 － 3 － 氯 － 2 － 丙醇盐酸盐（ 3）
取乙醇（ 320 mL） ，苯甲醛（ 190 g，1． 8 mol） 加入反应瓶， 15 ～ 20℃ 下 缓 慢 滴 加 25% 氨 水 （ 190 g，2． 7 mol） ，在 15 ～ 20℃ 下，搅 拌 30min。滴 加 （ S） － 环 氧 氯 丙 烷 （ 158 g，1． 7 mol） 的乙醇（ 300 mL） 溶液，室温搅拌 20 h。反应液减压浓 缩，加入甲苯（ 60 mL） 、37% 盐酸（ 210 mL） 、水（ 210 mL） ，在 35 ～ 45℃ 下反应 2 h，分液，分出水层，浓缩至有大量固体析 出，用乙醇（ 70 mL） 和正己烷（ 50 mL） ，在 － 20℃ 析晶，过滤， 50℃ 真 空 干 燥，得 白 色 晶 体 3 （ 200 g，80% ） ，mp 131． 3 ～ 132． 3℃ ，（ 文 献［8］： 77% ，mp 125． 0 ～ 136． 0℃ ） 。ESI － MS （ m / z） ： 110［M + H］ + ； 1 HNMＲ （ CD3 OD，500MHz） ： 2． 92 （ dd，J = 9． 6 Hz，J = 12． 4 Hz，1H，CH2 Cl） ，3． 20 （ dd，J = 2． 7 Hz，J = 12． 9 Hz，1H，CH2 Cl） ，3． 56 ～ 3． 62 （ m，2H， CH2 N） ，4． 02 ～ 4． 08（ m，1H，CHO） 。
利奈唑胺为新型噁唑烷酮类抗菌药物，其化学名为（ S） － N －［［3 －［3 － 氟 － 4 － （ 4 － 吗啉基） 苯基］－ 2 － 氧代 － 5 － 噁唑烷基］甲基］乙酰胺，由美国 Pharmacia＆Upjohn 公司 （ 后被辉瑞收购） 研制生产。其商品名为 Zyvox，美国 FDA 于 2000 批准上市，用于治疗 MＲSA（ 金黄色葡萄球菌） 感染引起 的医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂性皮肤和软组织 感染、耐万古霉素肠球菌感染等［1 － 3］。本品为美国 40 年来 第一个批准用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的药 物。Thomson Pharma 数据库显示 2014 年利奈唑胺全球销售 额达 13． 5 亿美元，并且 2015 年 5 月，专利在中国到期，预计 从 15 年开始，利奈唑胺在国内销售额也会呈几何式增长。
Jin Lei1 ，Ding Lei1 ，Jin Aimin1 ，Ni Guifeng2
（ 1． Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Ｒesearch Institute，Lianyungang 222000，China； 2． Jiangsu Hengrui Medicine Co． ，Ltd． ，Lianyungang 222000，China）
Abstract： To investigate new synthetic method of linezolid complying with the requir of mild reaction conditions，convenient work up，and is suitable for environmental friendly industrial production． （ S ） － 1 － acetyl － 2 － acetyloxy － 3 － chloropropane （ 4 ） was synthesized from （ S） － epichlorohydrin by addition，substitution and acetylation reaction． N － Carbobenzoxy － 3 － fluoro － 4 － （ 4 － morphlinyl ） aniline （ 9 ） was synthesized from 3，4 － difluoronitrobenzene by substitution，reduction and condensation reaction． Finally，4 reacted with 9 via cyclization to afford the target compound linezolid． The optimized overall yield was 70% ． The structure was confirmed by 1 HNMＲ． Key words： linezolid； antibacterial； drug synthesisword
收稿日期： 2016 － 03 － 23 作者简介： 金 磊（ 1983—） ，男，硕士，工程师，主要从事药物开发及应用。
第9 期
金 磊，等： 利奈唑胺的合成研究
·17·
图 1 合成路线图
1 仪器与试剂
2． 3 3 － 氟 － 4 － 吗啉基硝基苯（ 7）
YＲT － 3 熔点仪，天津市天大天发科技有限公司； Waters
取代、乙酰化反应生成中间体（ S） － 1 － 乙酰氨基 － 2 － 乙酰氧基 － 3 － 氯丙烷（ 4） ； 以 3，4 － 二氟硝基苯为原料，经过取代、还原、缩
合反应生成中间体 N － 苄氧羰基 － 3 － 氟 － 4 － （ 4 － 吗啉基） 苯胺（ 9） ； 最后化合物（ 4） 和（甲烷（ 520 mL） 加入反应瓶，升温至 38 ～ 42℃ 缓慢滴加醋 2． 5 利奈唑胺（ 1）
酸酐（ 321． 2 g，3． 75 mol） ，保持 35 ～ 45℃ 继续搅拌反应 12 h。 冷却至 5 ～ 15℃ ，加入水（ 240 mL） ，搅拌 10min，滴加 K2 CO3 （ 375 g） 和水（ 400 mL） 的溶液。滴加完毕后加入水（ 240 mL）
邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，再与羰基二咪唑反应，最后经氨 解和乙酰化反应，得到化合物 1［6］。此工艺路线操作简单， 反应温和，是较好的合成路线，但经实际研究发现： 此方法尚 不成熟，在化合物 8 与 2 反应合成 1 － 氯 － 3 －［3 － 氟 － 4 － （ 4 － 吗啉基） 苯胺］－ 2 － 丙醇时，反应很不彻底，有较大的原 料剩余，而且 1 － 氯 － 3 －［3 － 氟 － 4 － （ 4 － 吗啉基） 苯胺］－ 2 － 丙醇与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应的过程中破坏了噁唑啉 酮的环结构，产生较多杂质。②将化合物 2 与二苄胺缩合， 然后与化合物 9 环合，再脱苄、乙酰化得到化合物 1［7］。此路 线工艺较好，反 应 条 件 较 为 温 和。但 是 重 复 此 操 作 时 发 现： 脱苄产物极不稳定，具有非常高的隐湿性，对工业化生产造 成了较大困难，并且反应脱掉两个苄基，从原子利用率上考 虑，经济性不高。
取化合物 9（ 按文献［12］制得，mp 123． 5 ～ 124． 4℃ ，170 g， 0． 5 mol） 、化合物 4（ 200 g，1 mol） 加入反应瓶，加入四氢呋喃 （ 600 mL） 和无水甲醇（ 42 mL） ，搅拌溶解充分，温度降至 5℃
·16·
山东化工 SHANDONG CHEMICAL INDUSTＲY
2016 年第 45 卷
利奈唑胺的合成研究
金 磊1 ，丁 磊1 ，金爱民1 ，倪贵峰2
（ 1． 江苏豪森医药研究院，江苏 连云港 222000； 2． 江苏恒瑞医药，江苏 连云港 222000）
摘要： 研究反应条件温和、操作简单、适合生产放大的环境友好型工艺路线合成利奈唑胺。以（ S） － 环氧氯丙烷为原料经过加成、
2． 2 （ S） － 1 － 乙酰氨基 － 2 － 乙酰氧基 － 3 － 氯丙 烷（ 4）
取化合物 3（ 200 g，1． 37 mol） 、吡啶（ 136 g，1． 72 mol） 、二
（ 1500 mL） 和乙酸乙酯（ 500 mL） ，分液，水相以乙酸乙酯萃 取（ 300 mL × 2） ，合并有机相，无水 Na2 SO4 干燥，过滤，减压 浓缩至 干，得 黄 色 晶 体 产 物 7 （ 607 g，98% ） ，mp 111． 2 ～ 112． 6℃ ，（ 文 献［10］： 90% ，mp 110 ～ 113℃ ） 。ESI － MS （ m / z） ： 227［M + H］+ ； 1 HNMＲ （ CDCl3 ，500MHz） ： 3． 02 ～ 3． 06 （ m，4H，2 × NCH2 ） ，3． 86（ t，J = 4． 8 Hz，4H，2 × OCH2 ） ，6． 92 （ t，J = 9． 0 Hz，1H，ArH） ，7． 88 （ dd，J = 2． 6 Hz，J = 13． 4 Hz，1H，ArH） ，7． 95（ dd，J = 2． 5 Hz，J = 9． 1 Hz，1H，ArH） 。
本文从 可 工 业 化 生 产 放 大 的 角 度 考 虑，结 合 相 关 文 献［8 － 13］报道，对工艺路线进行了改进，设计了以 3，4 － 二氟 硝基苯和吗啉为起始原料，取代生成化合物 7，还原得化合物 8，再经缩合生成化合物 9，最后与化合物 4 环合得到目标产 物利奈唑胺。该路线工艺温和、使用低危、低毒性试剂，是环 境友好型生产放大工艺。合成路线见图 1。
关于利奈唑胺的合成路线报道较多，文献［4 － 5］对其合成 路线进行了较详细的综述，其中主要合成方法分为两种： 一 种是先环合后上胺基； 另一种是先上胺基后环合。但多数路 线，反应条件苛刻（ 如： 无氧、超低温等） 、使用多种危险、高毒 性试剂（ 如： 叠氮化合物、正丁基锂、水合肼等） ，很难放大生 产，不适合工业放大。其中较好的合成方法有以下两种： ① 将化合物 5 和 6 取代生成 7，还原得 8，与化合物 2 反应得 1 － 氯 － 3 －［3 － 氟 － 4 － （ 4 － 吗啉基） 苯胺］－ 2 － 丙醇，后与
产物结构通过1 HNMＲ 进行表征。
关键词： 利奈唑胺； 抗菌药； 药物合成
中图分类号： TQ463
文献标识码： A
文章编号： 1008 － 021X（ 2016） 09 － 0016 － 03
DOI:10.19319/ki.issn.1008-021x.2016.09.007
Synthesis of Linezolid
取吗啉（ 300 g，3． 44 mol） 、三乙胺（ 413 mL，2． 86 mol） ，
Q － TofmicroTM 质谱仪； Bruker AV 500MHz NMＲ； 所用试剂均 乙酸乙酯（ 1500 mL） 加入反应瓶，控温 10 ～ 30℃ 滴加 3，4 －
为化学纯。
二氟硝 基 苯 （ 435 g，2． 73 mol） ，室 温 下 反 应 过 夜。加 入 水
取化合物 7 （ 607 g，2． 69 mol） 、10% Pd / C （ 23． 3 g ） 、 THF（ 700 mL） 、无水甲醇（ 2800 mL） 加入反应瓶，氮气置换， 通入氢气，保持温度 10 ～ 30℃ 常压搅拌过夜，过滤，滤液，减 压浓缩至干，得到棕色固体，加入无水乙醇（ 580 mL） 重析晶， 滤饼 40℃ 真 空 干 燥 过 夜，得 白 色 固 体 8 （ 518 g，98% ） ，mp 116． 9 ～ 118． 0℃ ，（ 文献［11］： 98% ，mp 117． 1 ～ 118． 5℃ ） 。ESI － MS（ m / z） ： 197［M + H］ + ； 1 HNMＲ （ CDCl3 ，500 MHz） ： 2． 94 ～ 3． 06（ m，4H，2 × NCH2 ） ，3． 76（ t，J = 4． 8 Hz，4H，2 × OCH2 ） ，6． 42（ d，1H，ArH） ，6． 68 （ d，1H，ArH） ，7． 02 （ t，J = 2． 5 Hz，J = 9． 1 Hz，1H，ArH） 。
2 合成方法 2． 1 （ S） － 1 － 氨基 － 3 － 氯 － 2 － 丙醇盐酸盐（ 3）
取乙醇（ 320 mL） ，苯甲醛（ 190 g，1． 8 mol） 加入反应瓶， 15 ～ 20℃ 下 缓 慢 滴 加 25% 氨 水 （ 190 g，2． 7 mol） ，在 15 ～ 20℃ 下，搅 拌 30min。滴 加 （ S） － 环 氧 氯 丙 烷 （ 158 g，1． 7 mol） 的乙醇（ 300 mL） 溶液，室温搅拌 20 h。反应液减压浓 缩，加入甲苯（ 60 mL） 、37% 盐酸（ 210 mL） 、水（ 210 mL） ，在 35 ～ 45℃ 下反应 2 h，分液，分出水层，浓缩至有大量固体析 出，用乙醇（ 70 mL） 和正己烷（ 50 mL） ，在 － 20℃ 析晶，过滤， 50℃ 真 空 干 燥，得 白 色 晶 体 3 （ 200 g，80% ） ，mp 131． 3 ～ 132． 3℃ ，（ 文 献［8］： 77% ，mp 125． 0 ～ 136． 0℃ ） 。ESI － MS （ m / z） ： 110［M + H］ + ； 1 HNMＲ （ CD3 OD，500MHz） ： 2． 92 （ dd，J = 9． 6 Hz，J = 12． 4 Hz，1H，CH2 Cl） ，3． 20 （ dd，J = 2． 7 Hz，J = 12． 9 Hz，1H，CH2 Cl） ，3． 56 ～ 3． 62 （ m，2H， CH2 N） ，4． 02 ～ 4． 08（ m，1H，CHO） 。
利奈唑胺为新型噁唑烷酮类抗菌药物，其化学名为（ S） － N －［［3 －［3 － 氟 － 4 － （ 4 － 吗啉基） 苯基］－ 2 － 氧代 － 5 － 噁唑烷基］甲基］乙酰胺，由美国 Pharmacia＆Upjohn 公司 （ 后被辉瑞收购） 研制生产。其商品名为 Zyvox，美国 FDA 于 2000 批准上市，用于治疗 MＲSA（ 金黄色葡萄球菌） 感染引起 的医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂性皮肤和软组织 感染、耐万古霉素肠球菌感染等［1 － 3］。本品为美国 40 年来 第一个批准用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的药 物。Thomson Pharma 数据库显示 2014 年利奈唑胺全球销售 额达 13． 5 亿美元，并且 2015 年 5 月，专利在中国到期，预计 从 15 年开始，利奈唑胺在国内销售额也会呈几何式增长。
Jin Lei1 ，Ding Lei1 ，Jin Aimin1 ，Ni Guifeng2
（ 1． Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Ｒesearch Institute，Lianyungang 222000，China； 2． Jiangsu Hengrui Medicine Co． ，Ltd． ，Lianyungang 222000，China）
Abstract： To investigate new synthetic method of linezolid complying with the requir of mild reaction conditions，convenient work up，and is suitable for environmental friendly industrial production． （ S ） － 1 － acetyl － 2 － acetyloxy － 3 － chloropropane （ 4 ） was synthesized from （ S） － epichlorohydrin by addition，substitution and acetylation reaction． N － Carbobenzoxy － 3 － fluoro － 4 － （ 4 － morphlinyl ） aniline （ 9 ） was synthesized from 3，4 － difluoronitrobenzene by substitution，reduction and condensation reaction． Finally，4 reacted with 9 via cyclization to afford the target compound linezolid． The optimized overall yield was 70% ． The structure was confirmed by 1 HNMＲ． Key words： linezolid； antibacterial； drug synthesisword
收稿日期： 2016 － 03 － 23 作者简介： 金 磊（ 1983—） ，男，硕士，工程师，主要从事药物开发及应用。
第9 期
金 磊，等： 利奈唑胺的合成研究
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图 1 合成路线图
1 仪器与试剂
2． 3 3 － 氟 － 4 － 吗啉基硝基苯（ 7）
YＲT － 3 熔点仪，天津市天大天发科技有限公司； Waters
取代、乙酰化反应生成中间体（ S） － 1 － 乙酰氨基 － 2 － 乙酰氧基 － 3 － 氯丙烷（ 4） ； 以 3，4 － 二氟硝基苯为原料，经过取代、还原、缩
合反应生成中间体 N － 苄氧羰基 － 3 － 氟 － 4 － （ 4 － 吗啉基） 苯胺（ 9） ； 最后化合物（ 4） 和（甲烷（ 520 mL） 加入反应瓶，升温至 38 ～ 42℃ 缓慢滴加醋 2． 5 利奈唑胺（ 1）
酸酐（ 321． 2 g，3． 75 mol） ，保持 35 ～ 45℃ 继续搅拌反应 12 h。 冷却至 5 ～ 15℃ ，加入水（ 240 mL） ，搅拌 10min，滴加 K2 CO3 （ 375 g） 和水（ 400 mL） 的溶液。滴加完毕后加入水（ 240 mL）
邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，再与羰基二咪唑反应，最后经氨 解和乙酰化反应，得到化合物 1［6］。此工艺路线操作简单， 反应温和，是较好的合成路线，但经实际研究发现： 此方法尚 不成熟，在化合物 8 与 2 反应合成 1 － 氯 － 3 －［3 － 氟 － 4 － （ 4 － 吗啉基） 苯胺］－ 2 － 丙醇时，反应很不彻底，有较大的原 料剩余，而且 1 － 氯 － 3 －［3 － 氟 － 4 － （ 4 － 吗啉基） 苯胺］－ 2 － 丙醇与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应的过程中破坏了噁唑啉 酮的环结构，产生较多杂质。②将化合物 2 与二苄胺缩合， 然后与化合物 9 环合，再脱苄、乙酰化得到化合物 1［7］。此路 线工艺较好，反 应 条 件 较 为 温 和。但 是 重 复 此 操 作 时 发 现： 脱苄产物极不稳定，具有非常高的隐湿性，对工业化生产造 成了较大困难，并且反应脱掉两个苄基，从原子利用率上考 虑，经济性不高。
取化合物 9（ 按文献［12］制得，mp 123． 5 ～ 124． 4℃ ，170 g， 0． 5 mol） 、化合物 4（ 200 g，1 mol） 加入反应瓶，加入四氢呋喃 （ 600 mL） 和无水甲醇（ 42 mL） ，搅拌溶解充分，温度降至 5℃
·16·
山东化工 SHANDONG CHEMICAL INDUSTＲY
2016 年第 45 卷
利奈唑胺的合成研究
金 磊1 ，丁 磊1 ，金爱民1 ，倪贵峰2
（ 1． 江苏豪森医药研究院，江苏 连云港 222000； 2． 江苏恒瑞医药，江苏 连云港 222000）
摘要： 研究反应条件温和、操作简单、适合生产放大的环境友好型工艺路线合成利奈唑胺。以（ S） － 环氧氯丙烷为原料经过加成、
2． 2 （ S） － 1 － 乙酰氨基 － 2 － 乙酰氧基 － 3 － 氯丙 烷（ 4）
取化合物 3（ 200 g，1． 37 mol） 、吡啶（ 136 g，1． 72 mol） 、二
（ 1500 mL） 和乙酸乙酯（ 500 mL） ，分液，水相以乙酸乙酯萃 取（ 300 mL × 2） ，合并有机相，无水 Na2 SO4 干燥，过滤，减压 浓缩至 干，得 黄 色 晶 体 产 物 7 （ 607 g，98% ） ，mp 111． 2 ～ 112． 6℃ ，（ 文 献［10］： 90% ，mp 110 ～ 113℃ ） 。ESI － MS （ m / z） ： 227［M + H］+ ； 1 HNMＲ （ CDCl3 ，500MHz） ： 3． 02 ～ 3． 06 （ m，4H，2 × NCH2 ） ，3． 86（ t，J = 4． 8 Hz，4H，2 × OCH2 ） ，6． 92 （ t，J = 9． 0 Hz，1H，ArH） ，7． 88 （ dd，J = 2． 6 Hz，J = 13． 4 Hz，1H，ArH） ，7． 95（ dd，J = 2． 5 Hz，J = 9． 1 Hz，1H，ArH） 。
本文从 可 工 业 化 生 产 放 大 的 角 度 考 虑，结 合 相 关 文 献［8 － 13］报道，对工艺路线进行了改进，设计了以 3，4 － 二氟 硝基苯和吗啉为起始原料，取代生成化合物 7，还原得化合物 8，再经缩合生成化合物 9，最后与化合物 4 环合得到目标产 物利奈唑胺。该路线工艺温和、使用低危、低毒性试剂，是环 境友好型生产放大工艺。合成路线见图 1。
关于利奈唑胺的合成路线报道较多，文献［4 － 5］对其合成 路线进行了较详细的综述，其中主要合成方法分为两种： 一 种是先环合后上胺基； 另一种是先上胺基后环合。但多数路 线，反应条件苛刻（ 如： 无氧、超低温等） 、使用多种危险、高毒 性试剂（ 如： 叠氮化合物、正丁基锂、水合肼等） ，很难放大生 产，不适合工业放大。其中较好的合成方法有以下两种： ① 将化合物 5 和 6 取代生成 7，还原得 8，与化合物 2 反应得 1 － 氯 － 3 －［3 － 氟 － 4 － （ 4 － 吗啉基） 苯胺］－ 2 － 丙醇，后与
产物结构通过1 HNMＲ 进行表征。
关键词： 利奈唑胺； 抗菌药； 药物合成
中图分类号： TQ463
文献标识码： A
文章编号： 1008 － 021X（ 2016） 09 － 0016 － 03
DOI:10.19319/ki.issn.1008-021x.2016.09.007
Synthesis of Linezolid
取吗啉（ 300 g，3． 44 mol） 、三乙胺（ 413 mL，2． 86 mol） ，
Q － TofmicroTM 质谱仪； Bruker AV 500MHz NMＲ； 所用试剂均 乙酸乙酯（ 1500 mL） 加入反应瓶，控温 10 ～ 30℃ 滴加 3，4 －
为化学纯。
二氟硝 基 苯 （ 435 g，2． 73 mol） ，室 温 下 反 应 过 夜。加 入 水