医学Lynch综合征解读ppt培训课件
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卵巢、胃、肺、肝胆、泌尿系统、皮肤、视网膜、脑胶质细胞 瘤等部位的恶性肿瘤
Lynch综合征与MSI
• MMR基因突变或修饰（如甲基化）会导致微卫星 不稳定（MSI）
• Lynch综合征肿瘤中，MSI为90％一95％，由 MMR基因胚系突变引起，称“突变表型”
• 而散发性结直肠癌中MSI为15％，多由DNA甲基 化引起，称“甲基化表型”
Lynch综合征诊断标准
• Amsterdam标准Ⅰ(1991年)①家系中至少有3例经 组织病理学确诊的大肠癌患者，其中1例须是另外 2例的直系亲属;②大肠癌必须累及连续的两代人; ③至少有1例大肠癌患者发病早于50岁;④除外 FAP。
•
Amsterdam标准Ⅱ(1999年)①家系中至少有
3例经病理证实的HNPCC相关癌(结直肠癌、子宫
Lynch综 合征解读
染色体OR染色剂?
• 美国约20%结直肠癌有家族性聚集性。家 族性腺瘤性息肉病(family adenomatous polyposis，FAP)和遗传性非息肉性结直肠 癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)为最常见的肿瘤遗传易感 性疾患。二者均属常染色体显性遗传。 HNPCC亦称Lynch综合征（2-4%）。
Lynch综合征诊断标准
• Bethesda标准(2004年)①50岁前诊断结直 肠癌;②发现同时性、异时性结直肠癌及 HNPCC相关肿瘤，无论发病年龄;③<60岁 结直肠癌患者中检测到微卫星高度不稳定 (MSI-H)，肿瘤周围淋巴细胞浸润，克罗恩 病样淋巴细胞反应，黏液或印戒细胞癌， 髓样组织分化;④在≥1例一级亲属诊断 HNPCC相关肿瘤家族中发现结直肠癌;⑤在 ≥2例一级、二级亲属诊断HNPCC相关肿瘤 家族中发现结直肠癌。
肿瘤遗传易感性
•G家族 (family G)为lynch综合征典型代表。1913年由A．S ．Warthin报道。
•G家族特征为家族多发的非息肉性结肠癌，同时伴有高发的 胃癌和子宫内膜癌 ：①始患者男性，1796年生于德国， 1831年移居美国。9个子女分4男2女患癌，结直肠癌及 Lynch综合征相关癌发生率高：115例成员患癌127处，高于 普通人群3倍。②多原发癌：8例为同肘或异时性多原发癌， 其中l例5处多原发癌。③结直肠癌为主，女性子宫内膜癌居 首。
• 并不是所有MSI-H患者都是Lynch综合征，可能是 MLH1甲基化所致的MSI. 进一步查BRAF V600E 突变为阳性的患者就应排除lynch综合征。
MMBiblioteka Baidu/MSI
• MMR 基因突变，DNA 重复单元的插入或缺失而 导致MSI高度不稳定及MMR 蛋白缺失
• 检测方法 IHC： MMR-deficient(dMMR)
患癌风险增高
• 携带者有大于20倍的结（直）肠癌风险； 大于30倍的子宫内膜癌风险；大于19倍的 卵巢癌风险；大于11倍的肾癌风险；大于 10倍的胰腺癌、胃癌、膀胱癌的风险；以 及大于4倍的乳腺癌风险。他们证实了携带 者被诊断患癌的发病年龄往往较一般人群 为早
Lynch综合征的诊断
• 大海捞针 • 广撒网&重点捕捞
双倍体。 • 因此对于MSI-H的II期结肠癌，分化差（3/4级）
不作为高危因素。
MSI-H病理特征
• 上述临床及病理特征非特异性
• Lynch综合征患者有较好的预后，但有极高 风险出现同时性及异时性多源大肠癌及肠 外恶性肿瘤的风险
• Lynch综合征携带者患癌风险也高
• 尽早甄别Lynch综合征，可有效预防及早发 现
大肠癌2014nccn指南推荐
• 所有II期结肠癌患者 • 所有年龄小于或等于70岁的结肠癌患者 • 满足Bethesda标准的的患者
MMR-proficient(pMMR) PCR：MSI-H(微卫星高度不稳定)
MSI-L(微卫星低度不稳定) MSS(微卫星稳定) • MMR与MSI一致率>90% dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS
MSI临床意义
• 发现dMMR是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存 率高达80%
• 发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不 能从含5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用
• NCCN指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均 应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察 即可
• MSI是lynch综合征的筛查诊断标志物。
Lynch综合征临床特征
• 有发病年龄早，<50岁 • 好发于近端结肠：右半结肠至脾曲 • 多见同时性或异时性多发性大肠肿瘤、 • 常伴发肠外恶性肿瘤等临床特征
MSI-H病理特征
• ①低分化腺癌为常见病理类型。 23%~39%&9%~15%;
• ②30%~40%Lynch综合征大肠癌属黏液腺癌，能 产生大量细胞外黏液，而散发性大肠癌组仅15%;
• ③伴大量淋巴细胞浸润或类似克罗恩病样反应淋 巴样细胞聚集;
• ④多呈膨胀性生长; • ⑤约90%Lynch综合征大肠癌细胞呈双倍体或近
内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌)，其中1例须
是另外2例的直系亲属;②须累及连续两代人;③至
少1例患者发病早于50岁;④除外FAP。
Lynch综合征诊断标准
• 中国人HNPCC家系标准(2003年)家系中至 少2例为明确诊断的大肠癌患者，其中2例 为父母与子女或同胞兄弟姐妹关系，且符 合以下1条：①至少1例为多发性大肠癌(包 括腺瘤);②至少1例大肠癌发病早于50岁;③ 家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿 瘤(包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿 管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌)。
MMR基因突变与Lynch综合征
Lynch综合征占所有结直肠癌的2%~4%，是DNA错配修复 （MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2最常见发生 ） 发生胚系突变的结果，可通过基因测序确诊。MMR基因突变使 相应修复功能蛋白缺失，导致DNA复制错误,即微卫星不稳定 （MSI）。
分型：LynchⅠ型表现为家族聚集性结直肠癌 LynchⅡ型还伴各种肠外器官的恶性肿瘤，如子宫内膜、
Lynch综合征与MSI
• MMR基因突变或修饰（如甲基化）会导致微卫星 不稳定（MSI）
• Lynch综合征肿瘤中，MSI为90％一95％，由 MMR基因胚系突变引起，称“突变表型”
• 而散发性结直肠癌中MSI为15％，多由DNA甲基 化引起，称“甲基化表型”
Lynch综合征诊断标准
• Amsterdam标准Ⅰ(1991年)①家系中至少有3例经 组织病理学确诊的大肠癌患者，其中1例须是另外 2例的直系亲属;②大肠癌必须累及连续的两代人; ③至少有1例大肠癌患者发病早于50岁;④除外 FAP。
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Amsterdam标准Ⅱ(1999年)①家系中至少有
3例经病理证实的HNPCC相关癌(结直肠癌、子宫
Lynch综 合征解读
染色体OR染色剂?
• 美国约20%结直肠癌有家族性聚集性。家 族性腺瘤性息肉病(family adenomatous polyposis，FAP)和遗传性非息肉性结直肠 癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)为最常见的肿瘤遗传易感 性疾患。二者均属常染色体显性遗传。 HNPCC亦称Lynch综合征（2-4%）。
Lynch综合征诊断标准
• Bethesda标准(2004年)①50岁前诊断结直 肠癌;②发现同时性、异时性结直肠癌及 HNPCC相关肿瘤，无论发病年龄;③<60岁 结直肠癌患者中检测到微卫星高度不稳定 (MSI-H)，肿瘤周围淋巴细胞浸润，克罗恩 病样淋巴细胞反应，黏液或印戒细胞癌， 髓样组织分化;④在≥1例一级亲属诊断 HNPCC相关肿瘤家族中发现结直肠癌;⑤在 ≥2例一级、二级亲属诊断HNPCC相关肿瘤 家族中发现结直肠癌。
肿瘤遗传易感性
•G家族 (family G)为lynch综合征典型代表。1913年由A．S ．Warthin报道。
•G家族特征为家族多发的非息肉性结肠癌，同时伴有高发的 胃癌和子宫内膜癌 ：①始患者男性，1796年生于德国， 1831年移居美国。9个子女分4男2女患癌，结直肠癌及 Lynch综合征相关癌发生率高：115例成员患癌127处，高于 普通人群3倍。②多原发癌：8例为同肘或异时性多原发癌， 其中l例5处多原发癌。③结直肠癌为主，女性子宫内膜癌居 首。
• 并不是所有MSI-H患者都是Lynch综合征，可能是 MLH1甲基化所致的MSI. 进一步查BRAF V600E 突变为阳性的患者就应排除lynch综合征。
MMBiblioteka Baidu/MSI
• MMR 基因突变，DNA 重复单元的插入或缺失而 导致MSI高度不稳定及MMR 蛋白缺失
• 检测方法 IHC： MMR-deficient(dMMR)
患癌风险增高
• 携带者有大于20倍的结（直）肠癌风险； 大于30倍的子宫内膜癌风险；大于19倍的 卵巢癌风险；大于11倍的肾癌风险；大于 10倍的胰腺癌、胃癌、膀胱癌的风险；以 及大于4倍的乳腺癌风险。他们证实了携带 者被诊断患癌的发病年龄往往较一般人群 为早
Lynch综合征的诊断
• 大海捞针 • 广撒网&重点捕捞
双倍体。 • 因此对于MSI-H的II期结肠癌，分化差（3/4级）
不作为高危因素。
MSI-H病理特征
• 上述临床及病理特征非特异性
• Lynch综合征患者有较好的预后，但有极高 风险出现同时性及异时性多源大肠癌及肠 外恶性肿瘤的风险
• Lynch综合征携带者患癌风险也高
• 尽早甄别Lynch综合征，可有效预防及早发 现
大肠癌2014nccn指南推荐
• 所有II期结肠癌患者 • 所有年龄小于或等于70岁的结肠癌患者 • 满足Bethesda标准的的患者
MMR-proficient(pMMR) PCR：MSI-H(微卫星高度不稳定)
MSI-L(微卫星低度不稳定) MSS(微卫星稳定) • MMR与MSI一致率>90% dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS
MSI临床意义
• 发现dMMR是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存 率高达80%
• 发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不 能从含5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用
• NCCN指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均 应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察 即可
• MSI是lynch综合征的筛查诊断标志物。
Lynch综合征临床特征
• 有发病年龄早，<50岁 • 好发于近端结肠：右半结肠至脾曲 • 多见同时性或异时性多发性大肠肿瘤、 • 常伴发肠外恶性肿瘤等临床特征
MSI-H病理特征
• ①低分化腺癌为常见病理类型。 23%~39%&9%~15%;
• ②30%~40%Lynch综合征大肠癌属黏液腺癌，能 产生大量细胞外黏液，而散发性大肠癌组仅15%;
• ③伴大量淋巴细胞浸润或类似克罗恩病样反应淋 巴样细胞聚集;
• ④多呈膨胀性生长; • ⑤约90%Lynch综合征大肠癌细胞呈双倍体或近
内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌)，其中1例须
是另外2例的直系亲属;②须累及连续两代人;③至
少1例患者发病早于50岁;④除外FAP。
Lynch综合征诊断标准
• 中国人HNPCC家系标准(2003年)家系中至 少2例为明确诊断的大肠癌患者，其中2例 为父母与子女或同胞兄弟姐妹关系，且符 合以下1条：①至少1例为多发性大肠癌(包 括腺瘤);②至少1例大肠癌发病早于50岁;③ 家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿 瘤(包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿 管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌)。
MMR基因突变与Lynch综合征
Lynch综合征占所有结直肠癌的2%~4%，是DNA错配修复 （MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2最常见发生 ） 发生胚系突变的结果，可通过基因测序确诊。MMR基因突变使 相应修复功能蛋白缺失，导致DNA复制错误,即微卫星不稳定 （MSI）。
分型：LynchⅠ型表现为家族聚集性结直肠癌 LynchⅡ型还伴各种肠外器官的恶性肿瘤，如子宫内膜、