人工绝经内分泌变化-张淑兰

人工绝经的内分泌改变

中国医科大学附属盛京医院张淑兰马颖

学习要点

掌握什么是人工绝经，自然绝经和人工绝经妇女体内雌激素、促性腺激素、雄激素的变化有什么区别，了解自然绝经和人工绝经后体内其它内分泌指标的变化。

概论

女性一生中的最后一次月经称为绝经，包括自然绝经和人工绝经。自然绝经是指卵巢内卵泡耗竭，或剩余的卵泡对促性腺激素丧失了反应，卵泡不再发育和分泌雌激素，不能刺激子宫内膜生长，导致绝经，是卵巢功能自然衰退的结果。调查发现妇女绝经年龄通常在45～55岁，平均年龄50岁左右。人工绝经是指女性在自然绝经前因为良性或恶性疾病将双侧卵巢和/或子宫切除后或者化疗、放疗等造成卵巢组织破坏所导致的绝经。在绝经前因为疾病导致子宫切除或子宫内膜破坏而保留一侧或双侧卵巢者，虽然不来月经，但卵巢功能仍保留，因此称为子宫性闭经，而非人工绝经。人工绝经不同于自然绝经有一个过渡和缓冲时期即绝经过渡期，人工绝经可造成女性体内内分泌发生骤然变化，引起女性的生理、心理均发生很大的变化，从而引起更为严重的绝经综合征的发生以及更为严重的与雌激素缺乏有关的远期并发症，因此更值得我们关注。

妇科内分泌功能主要体现在下丘脑、垂体、性腺以及靶器官组织通过正负反馈等机制相互作用协调着人体的生殖、生理等过程，在这个过程当中，下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA）构成精密的调节中心，调节着女性从发育、生长、成熟、生育直至衰老的一生。因此一旦轴系某个环节遭到破坏，女性的内分泌功能将发生改变进而影响其生殖及其他生理功能。其中人工绝经通过改变此轴系中卵巢功能而影响着女性整个生殖内分泌系统的功能，本文将对人工绝经后的内分泌改变进行描述。

一、促性腺激素释放激素的变化

促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH）是由下丘脑神经分泌细胞所分泌的十肽结构，呈脉冲式释放，脉冲频率60～20分钟，其通过垂体门脉系统进入垂体前叶，脉冲式地刺激垂体促性腺激素的释放与合成。GnRH在体内的半衰期只有2～4分钟，且分泌量又少，因此很难在外周血液中测出。GnRH在围绝经期及绝经后的分泌增加，并与黄体生成激素相平行，但目前此方面研究较少。

二、促性腺激素的变化

促性腺激素包括卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH），是在下丘脑释放的GnRH的调控下由垂体的促性腺细胞分泌的糖蛋白激素，呈脉冲式释放。FSH的主要功能是刺激卵泡颗粒细胞的增殖，并诱导芳香化酶的活性，促进卵泡发育和成熟，进而分泌雌激素和排卵。LH刺激卵泡膜细胞内的雄激素合成，后者经颗粒细胞内芳香化酶作用转化为雌二醇。在性成熟期FSH、LH的脉冲释放是控制卵巢排卵的关键因素。在排卵前24～48小时雌二醇分泌达高峰，对下丘脑垂体产生正反馈作用，从而出现FSH、LH高峰，LH峰值高于FSH。排卵发生在LH峰值后36小时。自然绝经的女性在绝经前先经历绝经过渡期的阶段，所谓绝经过渡期按照世界卫生组织的定义是指绝经前的一段时间，是从生育旺盛时期走向绝经的一段过渡时期，从开始出现临床特征、内分泌学、生物学绝经趋势的迹象（即卵巢功能开始衰退）至最后一次月经（即绝经）的一段时期。在此期间卵巢功能开始下降，卵泡数量急剧减少，抑制素分泌减少，对FSH的抑制减弱，引起FSH的升高，升高的FSH又使卵泡发育加速，更多的卵泡发育使抑制素及雌激素分泌均增加，抑制素对FSH的抑制以及高浓度的雌激素对下丘脑垂体的反馈调节又引起FSH分泌减少。因此在绝经过渡期促性腺激素、雌激素的分泌呈波动状态，但总体的趋势是雌激素的分泌呈波动性下降，促性腺激素尤其是FSH的分泌逐渐升高。至绝经后卵泡耗竭，抑制素及雌激素分泌均处于低水平状态，对下丘脑垂体的抑制及负反馈作用减退，促性腺激素脉冲增强，以FSH 升高较LH升高明显，FSH/LH>1，可能与LH清除率比较快有关。绝经后循环中FSH水平往往较正常育龄妇女卵泡期增加10-15倍以上，LH增加约3倍(徐苓，2002)。临床上通常以FSH>40IU/L作为判断绝经的一个指标，当然绝经后FSH、LH水平均有可能超过100IU/L。手术绝经患者缺乏上述缓冲阶段，卵巢分泌的抑制素、雌激素突然缺失，对垂体促性腺激素的抑制及负反馈作用减弱，引起FSH、LH值迅速升高，从而可能引起更为严重的绝经综合症的出现。而关于因良性疾病单独行子宫切除保留卵巢是否影响内分泌功能的报道并不一致，大部分作者认为子宫切除后可阻断供应卵巢子宫动脉的卵巢支使双侧卵巢血液供应减少，从而影响卵巢功能，雌激素分泌下降，而FSH、LH分泌升高，可使妇女提前1-2年进入绝经期（Sidde N, 1987；张凤平， 2006）。而邓君碧等(邓君碧,1992)随访了小于49岁女性因良性疾病行子宫切除保留一侧卵巢或不保留卵巢组的内分泌变化，发现保留卵巢组血清FSH、LH均值与育龄妇女卵泡早期值接近，而双侧卵巢切除组FSH值增高9～11倍，LH值增高6～7倍。

雌激素是女性体内最主要的性激素，人体内雌激素包括雌二醇、雌酮和雌三醇。其中雌酮和雌二醇可以互相转化，而雌三醇是前二者的不可逆转的终产物，活性最弱。雌二醇的活性最高，主要来源于卵巢，少数由肾上腺分泌的雄烯二酮在外周组织（主要是脂肪组织）转化而来，因此其主要代表卵巢的功能。正常月经时，雌激素的合成部位主要在卵巢颗粒细胞，血中95%的雌二醇来自卵巢的优势卵泡和黄体,其产量波动于60～600ug/24h。正常生育年龄女性早卵泡期到中卵泡期血清中雌二醇浓度为20～80pg/ml，排卵前达到高峰200～500pg/ml，黄体中期其水平在60～200pg/ml之间（Jerome F等原著，林守清主译，2006）。自然绝经的妇女先经历绝经过渡期，在此期间，卵巢功能开始衰退，抑制素分泌减少，先出现FSH水平升高，相对高水平的 FSH刺激卵巢中残存卵泡的发育，结果导致雌二醇相对性升高，当卵巢内卵泡数量进一步减少直至耗竭，雌二醇分泌逐渐下降直至绝经后很低水平。因此在绝经过渡期雌二醇的浓度在波动状态，但随着卵泡数量的减少和质量的下降，其总体水平呈逐渐下降状态。绝经后妇女与育龄期妇女相比最显著的改变是雌二醇和雌酮明显下降，雌二醇降低的幅度大于雌酮。绝经前女性体内雌二醇/雌酮比值>1，绝经后此比值<1。自然绝经者雌二醇平均水平15pg/ml，范围是10～25pg/ml，而卵巢切除所致绝经者雌二醇下降更明显，更接近于10pg/ml，甚至有的标本低于常规测量方法灵敏度以下，难以检测准确。绝经后循环中的雌激素以雌酮为主，约为30pg/ml。硫酸雌酮是一种雌激素结合物，作为雌激素的一种稳定的循环储存库，在绝经后妇女各种雌激素中水平最高，在绝经前妇女通常超过1000pg/ml，绝经后其平均水平为350pg/ml（Yen SSC,1977.）。绝经后主要是来自肾上腺来源的雄烯二酮在细胞色素P450芳香化酶的作用下在脂肪、肝脏、肌肉、脑等部位转化为雌酮。因转化的部位主要在脂肪和肌肉组织，而且芳香化酶的效能与脂肪组织中芳香化酶的数量有关，超重者体内雄烯二酮芳香化作用增强，因此转化率更高，由此肥胖者由雌酮转化而来的雌二醇也有一定程度的增加，这对于乳腺癌患者来说有重要的意义。乳腺恶性上皮细胞周围聚集的未分化脂肪成纤维细胞中雄激素向雌酮的转化及雌酮向雌二醇的转化为肿瘤生长提供了高浓度的雌二醇。因此对于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，即使进行了双侧卵巢切除的去势手术，亦需要注意腺外转化的雌激素的作用，临床上芳香化酶抑制剂在乳腺癌治疗中的应用即基于此(Henry M,2008)。当然，如果患者仅仅切除卵巢而保留子宫，亦不能忽视肥胖者子宫内膜癌的高风险性。