反义药物

目前，致力于研究和开发双链短干扰RNA的生物技术和制药公司 主要有美国的Acuity制药公司，AlnyJam制药公司．CvtRx生物制 药公司(CytRx LaboratorieS．1nc)．Sirna治疗制剂公司；澳大 利亚的贝尼替克澳大利亚有限公司(Benitc AustraI ia.Ltd)； 和丹麦的Santaris制药公司(Santaris Pharrma)等。
第二代反义药物的研究进展
第三代反义药物的研究进展
第三代反义药物分为2类：一类是双链短干扰RNA(si RNA)，另一 类是单链核酸锁(LNA)寡核苷酸在细胞培养的转染制剂提呈过程 中。对于靶mRNA和蛋白，用低于1纳米摩尔浓度的双链siRNA和单 链LNA寡核苷酸都产生重要的还原反应。与第一代和第二代反义 药物相比，尽管在体内试验中都能到达作用的部位，但这第三代 反义药物的药效要明显得多，并且预示着良好的临床应用前景。 遗憾的是，未经修饰的Sl RNA在体内具有不稳定性．在循环过程 中双链体易解旋并受到核酸酶的降解是个大问题。
现状
迄今为止，医学界所了解的疑难杂症绝大多数与体内某些基 因的病变有关，包括肿瘤、风湿性关节炎、重症肌无力、多发性 硬化症、牛皮癣、糖尿病、视网膜黄斑退化症、克罗恩氏症（慢 性结肠炎）、非典型性肺炎（SARS）、血管炎以及艾滋病引起的 并发症（如巨细胞病毒视网膜炎）等，而反义药物能在第一时间 内制止能产生致病蛋白质的基因，如果可开发出针对上述病变基 因的反义药物，就能从源头上遏制致病蛋白质从而治疗疾病。
第一代反义药物的研究进展
第二代反义药物的研究进展
第二代反义药物包括2’一O一烷基硫代磷酸酯药物和2’一O一甲 基与吗啉类，有些公司把2’MOE化合物加入到寡脱氧核苷酸制剂 中。含有全或部分2’MOE衍生单体的寡脱氧核苷酸制剂可以提高 药物潜能和通过减少免疫刺激提高耐受性，增加对核酸酶降解的 抗性，有助于减少用药量和延长用药间隔时间。但是，研究人员 在研究中发现，与DNA寡脱氧核苷酸制剂相比。尽管合有2脱氧核 苷酸制剂提高了稳定性。但是表明仅在与DNA结合的亲和力方面 有一定的改进。
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反义药物的研究进展
目录
1.什么是反义药物？ 2.反义药物与传统药物相比 3.第一代反义药物的研究进展 4.第二代反义药物的研究进展 5.第三代反义药物的研究进展 6.现状 7.发展趋势
什么是反义药物？ 什么是反义药物？
主要指反义寡核苷酸(ODNs), 即其核苷酸序列可与靶mRNA或靶 DNA互补, 抑制或封闭基因的转换和表达,或诱导RnaseH 识别或 切割mRNA, 使其丧失功能。 反义药物与传统药物的性质和作用对象明显不同，表现为: 1、新的化学物质-核酸； 2、新的药物受体-mRNA，DNA； 3、新的受体结合方式-Watson-Crick杂交； 4、新的药物受体结合后反应-如RNase H介导的靶RNA的降解。
第三代反义药物的研究进展
相比之下，当用硫代磷酸连锁将RNA类似物和核酸锁连接起来时， 它们对核酸酶裂解产生显著的抗性，并且延长了组织的半衰期。 此外，LNA寡核苷酸与RNA结合具有相当高的亲和力。与第一代和 第二代反义药物相比，第三代反义药物的这些特性是其提高疗效 的关键因素．并明显增加了其体内疗效的潜能。由于LNA与互补 RNA序列具有相当高的结合常数。所以，LNA寡核苷酸可以作为一 类新药。因此，santaris制药公司就将’RNA拮抗剂’作为新词， 用来描述其这类高亲和力结合和靶特异性的药物。
发展趋势
早期开发的反义药物大多使用人体固有遗传物质作为药物骨 架，而这类产品在进入人体后很快就会被分解与排泄，所以实际 使用效果大多不尽如人意。例如，上个世纪90年代已进入Ⅲ期临 床的多种反义药物（包括治疗心血管再狭窄的药物、抗多发性硬 化症的药物与抗风湿性关节炎的药物等），均因在体内试验后效 果不明显，而被美国FDA拒之门外。20世纪初，纳米技术的新应 用使反义药物的加工和体内作用机理发生了翻天覆地的变化，自 此Hale Waihona Puke Baidu后反义药物才真正成为一种可供临床使用的新药。反义药物 研究的一大新进展是：将纳米黄金颗粒加工成反义药物的载体， 使其更容易与靶器官结合，从而加快治疗进程。
反义药物与传统药物相比
具有以下优点： 1、特异性较强。一个15聚体的反义寡核苷酸含有30-45氢键，而 低分子的传统药物（200-600u）与靶点一般只形成1-4个键； 2、信息量较大。遗传信息从DNA-RNA-蛋白质，用互补寡核苷酸 阻断某种蛋白的合成是很准确的； 3、反义药物以核酸为靶点，与蛋白质作为靶点比较，更易合理 设计新药物。由于作用于遗传信息传递的上游，所需药量较低， 副作用可能较少。
第一代反义药物的研究进展
面对DNA寡脱氧核苷酸制剂在临床试验中出现的种种问题， 许多制药公司并未气馁。在继续进行临床研究的基础上，还进行 了多种尝试，例如通过增加针对核糖的2’一O一烷基化(2’MOE) 修饰、吗啉化、磷酰胺酯化(NPs)、肽核酸(PNA)核酸锁((LNA)、 六环核酸或三环DNA等多种方式，对反义药物的均为骨架结构进 行适当修饰．从而提高了反义药物的靶标亲和力、核酸酶抗性， 减少其毒副作用，避免产生免疫反应；另外，还通过对一些重要 的化学制剂改造，改善反义药物的稳定性，增加了口服、灌肠等 新给要途径。从而推出了第二代反义药物。
发展趋势
21世纪初，国外又开发出一种被称为“亚单位”的物质，它 可以担任输送反义药物进入靶器官的重任。如美国已开发出用亚 单位为骨架的新型反义药物制剂RESTEN-NG，它通过抑制C-MYC基 因的表述，从而治疗棘手的心脏搭桥手术后的心血管再狭窄。 总而言之，国际医药工业界人士对反义药物的市场前景充满 乐观。目前，我国国内已有数家科研单位正在开展反义药物的研 究，并已有若干反义寡核苷酸产品处在临床前试验阶段，相信国 产反义药物有望在未来5~8年内上市并造福于我国广大患者。
第一代反义药物的研究进展
第一代反义药物是由合成DNA单体制成的。它经修饰后仅含 一种硫磺物质．以替代核苷酸之间磷酸酯寡脱氧核苷酸(Ps—oDN) 在遇到组织核酸酶时能提高药物的稳定性，并且能延长血浆的半 衰期．所以它广泛应用于多数寡脱氧核苷酸类药品中。由于它们 对靶R N A的结合亲和力较弱并对核酸酶消化产生连续的不适当 抗性．所以它们的主要问题是相对缺乏潜能。
发展趋势
美国研究人员将反义药物——寡核苷酸类物质与纳米黄金颗 粒一起加工成“黄金子弹”，通过特种手段将这些肉眼看不见的 “黄金子弹”射向靶器官，使其与产生致病蛋白质的基因结合， 最终使致病蛋白质难以产生，疾病得以痊愈。美国一些医学机构 所做的动物实验已证实：纳米黄金颗粒寡核苷酸类反义药物能义 药物输送至靶器官，从而更好发挥药效。动物实验结果显示：纳 米黄金颗粒反义药物新制剂能使晚期乳癌体积大大缩小，延长肿 瘤动物实验模型的存活时间，改善生命体征。