异源物代谢核受体PXR和CAR在血管疾病中的作用

８ ， ９ ］ 的发生 ［ 。
。Ｐ Ｋ １ １ １ ９ ５作为人
源Ｃ Ａ Ｒ （ ｈ Ｃ Ａ Ｒ ） 的拮抗剂， 在去甲基化之后转变为
６ ］ Ｃ Ａ Ｒ的激动剂 ［ 。Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ的 Ｄ Ｂ Ｄ是高度保
（ 一） Ｐ Ｘ Ｒ在血管疾病中的作用 １ ． Ｐ Ｘ Ｒ与糖代谢： 多种转录因子都能与 Ｐ Ｘ Ｒ发 生相互作用调控糖脂代谢， 包括 ｃ Ａ Ｍ Ｐ应答元件结 ｃ Ａ Ｍ Ｐｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅｅ ｌ ｅ ｍ ｅ ｎ ｔｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， 合蛋 白 （ Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ ） 、 Ｆ ｏ ｒ ｋ ｈ ｅ ａ ｄ转录因子 Ｆ Ｏ Ｘ Ｏ １和 Ｆ Ｏ Ｘ Ａ ２ 、 胆固 （ ｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｏ ｒ ｙｅ ｌ ｅ ｍ ｅ ｎ ｔ 醇调节元件能结合蛋白 １ ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ １ ，Ｓ Ｒ Ｅ Ｂ Ｐ １ ） 等； 诸多共激活子包括 １ 过氧化物 酶 体 增 殖 激 活 物 受 体 γ共 激 活 因 子 α （ ｐ ｅ ｒ ｏ ｘ ｉ ｓ ｏ ｍ ｅｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｓａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒγ １α ， Ｐ Ｇ Ｃ １ ） 、 肝细胞核因子 ４ （ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ α α ， Ｈ Ｎ Ｆ ４ ） 、 甾体激素共激活子 １ （ ｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｉ ｄｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ４ α α ｃ ｏ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｏ ｒ １ ，Ｓ Ｒ Ｃ １ ） 、 微小异源二聚体伴侣 （ ｓ ｍ ａ ｌ ｌ ｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ ｄ ｉ ｍ ｅ ｒ ｐ ａ ｒ ｔ ｎ ｅ ｒ ， Ｓ Ｈ Ｐ ） 、 沉 默 调 节 因 子２ 同源蛋
［ ２ ］
有配体结合时有着较低的活性， 配体结合后被激活， 转录调控下游靶基因表达 （ Ｍ ｏ ｒ ｅ ａ ｕ等．２ ０ ０ ８ ） 。在 Ａ Ｒ在非诱导状态下定位于细胞质中， 配体存在时 Ｃ 缺乏配体的情况下具有组成型活性， 这也使其成为 核受 体 家 族 中 比 较 特 殊 的 成 员 之 一 （ Ｃ ｈ ｏ ｉ 等． ） 。最近研究发现， Ｃ Ａ Ｒ被磷酸化之后可以形 ２ ０ ０ ５
脑屏障等组织细胞中， 在心脏、 血管内皮细胞、 平滑 肌细胞中也有表达（ Ｍ ｉ ｋ ｉ 等．２ ０ ０ ５ ） 。Ｃ Ａ Ｒ主要在 肝脏和小肠绒毛的肠上皮细胞中表达， 在脑毛细管
内皮细胞、 心脏、 肾脏、 睾丸、 肾上腺、 前列腺等组织 中有较低的表达（ Ｓ ｗ ａ ｌ ｅ ｓ 等． ２ ０ ０ ４ ） 。
［ １ ］
Ｄ Ｎ Ａ结合区（ Ｄ Ｎ Ａｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ，Ｄ Ｂ Ｄ ） ， 包含两个 高度保守的锌指结构。 Ｄ Ｂ Ｄ介导核受体与其靶基 因调节区对应的 Ｄ Ｎ Ａ序列激素反应元件的结合； （ ３ ） Ｄ 区： 位 于 Ａ／ Ｂ 区 与 Ｃ 区 间 的 铰 链 区， 使得 Ｄ Ｂ Ｄ得以通过旋转发生构象改变， 该区也含有核定 位信号序列， 决定核受体的亚细胞转运及定位； （ ４ ） Ｅ区： 配体结合区（ ｌ ｉ ｇ ａ ｎ ｄｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ，Ｌ Ｂ Ｄ ） 。其 主要结构包括与伴侣核受体［ 如维甲酸 Ｘ受体（ ｒ ｅ ｔ ｉ ｎ ｏ ｉ ｄＸｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ，Ｒ Ｘ Ｒ ） ］ 形成二聚体的结构界面、 与 特异亲脂性小分子结合的配体结合袋以及配体依赖 性转录激活域（ Ａ Ｆ ２ ） 。Ａ Ｆ ２的核心结构是脂 水双 亲性 α螺旋， 该结构除具有配体依赖性转录激活功 ｃ ｏ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｏ ｒ ） 的征募； （ ５ ） Ｆ 能外也负责共激活因子（ 区： 位于羧基端， 不同核受体间 Ｆ区序列差异较大。 研究发现， 相较于其他核受体而言， Ｐ Ｘ Ｒ的 Ｌ Ｂ Ｄ有 更为弹性的配体结合口袋， 可结合的配体结构范围
守的， 但是 Ｌ Ｂ Ｄ 却表现出 明 显 的 种 属 特 异 性。例 如： Ｐ Ｃ Ｎ是小鼠和大鼠 Ｐ Ｘ Ｒ的激动剂， 对人 Ｐ Ｘ Ｒ却 Ｘ Ｒ ｓ ， 但对 无作用。相反， 利福平可以激活人和兔 Ｐ 小鼠和 大 鼠 的 Ｐ Ｘ Ｒ几 乎 没 有 作 用 （ Ｂ ｌ ｕ ｍ ｂ ｅ ｒ ｇ等． ） 。类似的， Ｐ Ｂ和 Ｔ Ｃ Ｐ Ｏ Ｂ Ｏ Ｐ能激活小鼠 Ｃ Ａ Ｒ ， １ ９ ９ ８ 但对人 和 大 鼠 Ｃ Ａ Ｒ ｓ却 没 有 作 用。而 对 人 来 说， Ｃ Ｉ Ｔ Ｃ Ｏ是一种强效的 Ｃ Ａ Ｒ激动剂， 却不能激活小鼠 Ｃ Ａ Ｒ （ Ｔ ｉ ｍ ｓ ｉ ｔ 等． ２ ０ ０ ７ ） 。 尽管 Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ有很多相同的配体， 且在对 异源物的应答存在交叉性， 即识别相似的反应元件， Ｍ ｏ ｏ ｒ ｅ 等．２ ０ ０ ０ ） ， 但是两者与配 共享多个靶基因（ 体结合模式具有差异性。 Ｐ Ｘ Ｒ定位于细胞核， 在没
［ ３ ］
在与配体结合后， 构象发生改变并与 Ｒ Ｘ Ｒ结合形成 异源二聚体， 同时配体结合区的 Ａ Ｆ ２招募共激活因 子， Ｄ Ｂ Ｄ核定位信号暴露而发生胞质 核转移， 转录
２ ］ 调控下游基因的表达 ［ 。
， 以及一些传统的中药包括五味子、 甘草
［ ４ ］
等也都能激活 Ｐ Ｘ Ｒ 。Ｃ Ａ Ｒ也可以被多种化合物 激活， 包括苯巴比妥 （ ｐ ｈ ｅ ｎ ｏ ｂ ａ ｒ ｂ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｐ Ｂ ） 、 苯巴比妥 样物质（ Ｔ Ｃ Ｐ Ｏ Ｂ Ｏ Ｐ 、 Ｃ Ｉ Ｔ Ｃ Ｏ等） 、 雄甾烯醇、 ５ 孕烷 ３ ， ２ ０ 二酮（ ５ ｐ ｒ ｅ ｇ ｎ ａ ｎ ｅ ３ ，２ ０ ｄ ｉ ｏ ｎ ｅ ）和 氯 丙 嗪 （ ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ｐ ｒ ｏ ｍ ａ ｚ ｉ ｎ ｅ ，Ｃ Ｐ Ｚ ） 等（ Ｔ ｉ ｍ ｓ ｉ ｔ 等．２ ０ ０ ７ ） 。他汀 类（ 如阿托伐他汀、 西立伐他汀、 洛伐他汀、 辛伐他 汀、 美伐他汀等） 、 胺碘酮、 卡维地洛、 尼卡地平、 替 米沙坦等均可以增加 Ｃ Ａ Ｒ的活性； 青蒿素、 氯菊酯 等可以向 Ｃ Ａ Ｒ招募共激活子
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·小 专 论 ·
异源物代谢核受体 Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ在 血管疾病中的作用
， ＃ ， ＃ ， △ 张子绘１ ㊀汤伟琦２ ㊀李㊀帆１㊀校㊀蕾１ ㊀汪南平２
１ （ 西安交通大学医学部基础医学院心血管研究中心， 西安 ７ １ ０ ０ ６ １ ； ２
２ ］ 。 Ｐ Ｘ Ｒ 主要分布于肝脏、 小肠、 肾脏及 血 也 更广 ［
。
一、 Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ的结构和组织分布 Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ同属于核受体超家族。核受体超 家族具有共同的结构， 它的典型结构分为以下五个 主要功能结构域（ 图１ ） ： （ １ ） Ａ／ Ｂ区： 位于氨基端， Ａ Ｆ １ ） ； （ ２ ） Ｃ区： 包含配体 非 依 赖 性 转 录 激 活 域 （
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白１ （ ｓ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ ｍ ａ ｔ ｉ ｎ ｇｔ ｙ ｐ ｅｉ ｎ ｆ ｏ ｒ ｍ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ２ｈ ｏ ｍ ｏ ｌ ｏ ｇ １ ，Ｓ Ｉ Ｒ Ｔ １ ） 、 Ｒ Ｘ Ｒ 、 核因子活化 Ｂ细胞 κ轻链增 α 强子（ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｋ ａ ｐ ｐ ａ ｌ ｉ ｇ ｈ ｔ ｃ ｈ ａ ｉ ｎ ｅ ｎ ｈ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｏ ｆ ａ ｃ ，Ｎ Ｆ Ｂ ） 等也参与 Ｐ Ｘ Ｒ对胆固醇、 胆 ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄＢｃ ｅ ｌ ｌ ｓ κ ５ ０ （ ｃ ｙ ｔ ｏ ｃ ｈ ｒ ｏ ｍ ｅ 汁酸 代 谢 和 解 毒 相 关 细 胞 色 素 ４ Ｐ ４ ５ ０ ，Ｃ Ｙ Ｐ ４ ５ ０ ） 家族酶的调控
［ ５ ］
三、 Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ在血管疾病中的作用 高血糖和高血脂是血管疾病的独立危险因素。 血糖和血脂的异常可以协同作用导致动脉粥样硬化 和高血压等疾病的发生、 发展， 进而促进血管事件的 发生。除了对外源性化学物质、 药物和内源性代谢 产物的解毒作用， 越来越多的研究发现 Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ 参与调控糖、 脂代谢相关基因的表达， 调控能量代 谢， 从而与调控动脉粥样硬化和高血压等血管疾病
图１ ㊀核受体结构示意图
㊀㊀二、 Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ的配体和激活方式 Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ能够被许多内、 外源性化合物激 活。固醇类激素 （ 地塞米松） 、 大环内酯类抗生素 １ ６ ｐ ｒ ｅ ｇ ｎ ｅ ｎ ｏ ｌ ｏ ｎ ｅ１ ６ ａ ｌ （ 利福平） 、 α氰基孕烯醇酮（ ｐ ｈ ａｃ ａ ｒ ｂ ｏ ｎ ｉ ｔ ｒ ｉ ｌ ｅ ，Ｐ Ｃ Ｎ ） 、 抗肿瘤药物（ 紫杉醇等） 、 他 Ｓ Ｒ １ ２ ８ １ ３等均为 Ｐ Ｘ Ｒ 汀类降脂药物（ 洛伐他汀等） 、 激动性配体
大连医科大学医学科学研究院， 大连 １ １ ６ ０ ４ ４ ）
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摘要㊀孕烷 Ｘ受体（ ｐ ｒ ｅ ｇ ｎ ａ ｎ ｔ Ｘｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ，Ｐ Ｘ Ｒ ） 和组成型雄甾烷受体（ ｃ ｏ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｉ ｖ ｅａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｓ ｔ ａ ｎ ｅｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ，Ｃ Ａ Ｒ ） 是核受体（ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓ ，Ｎ Ｒ ｓ ） 超家族的重要成员， 主要分布在肝脏和小肠等组织， 经 ｔ ｏ ｒ 配体激活后可调控药物代谢酶及转运体的表达和活性， 调节毒性物质的清除、 解毒及代谢， 保护机 体免受外源性化学物质和内源性毒性脂质损伤。因此， Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ也被称为异源物代谢核受体 （ ｘ ｅ ｎ ｏ ｂ ｉ ｏ ｔ ｉ ｃｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓ ） 。近年发现， Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ也参与糖、 脂代谢和炎症等信号通路的调 控， 同时， 在血管内皮细胞也有表达， 从而可能与动脉粥样硬化、 高血压等血管疾病的发生密切相 关。本文简要综述 Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ的结构、 组织分布、 配体、 激活及其在血管疾病中的作用。 关键词㊀异源物代谢核受体； 孕烷 Ｘ受体； 组成性雄甾烷受体； 血管疾病 中图分类号㊀Ｒ ３ ３ １ ㊀㊀血管疾病， 又称循环系统疾病， 是一系列涉及动 脉、 静脉、 微血管的疾病。可以原发， 也可继发于肥 胖、 糖尿病等代谢性疾病。糖脂代谢紊乱及其所致 的应激和炎症是多种血管疾病的危险因素和共同病 理生理基础。核受体（ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓ ，Ｎ Ｒ ｓ ） 是一 种脂溶性配体依赖的转录因子， 通过调节复杂的基 因表达谱构成了机体代谢通路、 炎症及众多其他生 理及病理过程调控网络的若干重要节点。多种内源 或外源性物质及其代谢产物作为核受体的配体组成 的调节环路对于维持细胞的代谢稳态具有关键作 用。近年研究表明， 异源物代谢核受体孕烷 Ｘ受体 （ ｐ ｒ ｅ ｇ ｎ ａ ｎ ｔ Ｘｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ，Ｐ Ｘ Ｒ ） 和组成型雄甾烷受体 ｃ ｏ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｉ ｖ ｅａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｓ ｔ ａ ｎ ｅｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ，Ｃ Ａ Ｒ ） 作为细胞内 （ 的传感器， 在感受内外源物并免受其刺激、 调节参与 糖脂代谢、 维持机体代谢平衡等方面起着至关重要 的作用， 是胰岛素抵抗、 高血脂及众多心血管疾病的 药物作用新靶点
７ ］ 成二聚体从而抑制其组成型活性 ［ 。Ｐ Ｘ Ｒ和 Ｃ Ａ Ｒ
。此外， 二氯二苯三氯乙烷（ ｄ ｉ ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ｏ
， Ｄ Ｄ Ｔ ） 、 邻苯二甲酸二丁酯 ｄ ｉ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ ｔ ｒ ｉ ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ｏ ｅ ｔ ｈ ａ ｎ ｅ （ ｄ ｉ ｂ ｕ ｔ ｙ ｌ ｐ ｈ ｔ ｈ ａ ｌ ａ ｔ ｅ ， Ｄ Ｂ Ｐ ） 、 硫丹（ 杀虫剂） 等多种环境 污染物
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国家自然科学基金（ ３ １ ４ ３ ０ ０ ４ ５ ， ８ １ ２ ２ ０ １ ０ ８ ０ ０ ５ ， ８ １ ４ ７ ０ ３ ７ ３ ） 资 助课题 共同第一作者 通讯作者㊀ｘ ｉ ａ ｏ ｌ ｅ ｉ ０ １ ２ ２ ＠ｘ ｊ ｔ ｕ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ｎ
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