铂类化疗药物的耐药机制
卵巢癌铂类药物抵抗解决方案
卵巢癌铂类药物抵抗解决方案卵巢癌是女性常见的一种恶性肿瘤，化疗是卵巢癌的重要治疗方式之一、然而，由于卵巢癌对铂类药物的抗药性逐渐增强，导致许多患者在接受化疗时遇到了困境。
因此，寻找有效的解决方案成为迫切需要解决的问题。
卵巢癌对铂类药物抗药性的发展机制非常复杂，主要包括改变药物的结合靶点、增强细胞解毒能力、增加DNA修复机制等。
针对这些机制，以下是一些可能的解决方案。
1.个体化治疗策略：针对不同患者的抗药性机制，制定个体化的治疗方案。
通过基因检测、蛋白质表达等方法，确定患者的具体抗药机制，从而选择对其有效的药物。
2.药物联合治疗：将铂类药物与其他具有不同作用机制的药物进行联合治疗，以增加疗效。
例如，将铂类药物与顺铂、依托泊苷等联合应用，具有较好的治疗效果。
3.逆转多药耐药：多药耐药是卵巢癌抗药性的重要机制之一、针对多药耐药的卵巢癌，可以尝试使用多种逆转剂，如ABCB1逆转剂、ABCG2逆转剂等，来减轻药物的抵抗性。
4.新药研发：针对卵巢癌抗药性问题，开发新的化疗药物，或者对现有的铂类药物进行改良，以提高其抗癌活性和减轻抗药性。
目前已有一些新药物被开发出来，如PARP抑制剂等，显示出一定的治疗效果。
5.免疫治疗：免疫治疗是近年来癌症治疗的新热点，对于抗药性的卵巢癌也有一定的应用前景。
通过激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤的攻击能力，从而达到治疗效果。
需要注意的是，以上方案仅为探讨，具体的治疗方案需要结合患者的具体情况、病程和医生的建议来决定。
此外，由于卵巢癌的复杂性和抗药性发展机制的多样性，仅凭以上几种解决方案可能无法完全解决抗药性的问题。
因此，需要进一步深入研究，不断寻找新的解决方案，提高卵巢癌的治疗效果，改善患者的生存质量。
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制引言肿瘤是世界范围内一大健康问题，对人类的生命造成了巨大威胁。
尽管现代医学取得了重大突破，但肿瘤的治疗仍然面临着困难和挑战。
其中一个主要问题就是抗肿瘤药物的治疗耐药性，即患者在接受抗肿瘤治疗后，药物对肿瘤细胞的有效杀伤作用降低或完全失效。
本文将深入探讨抗肿瘤药物的治疗耐药性机制。
一、遗传性耐药1.1 基因突变基因突变是导致抗肿瘤药物治疗耐药性形成的一个主要机制。
在患者接受化学治疗时，某些癌细胞中会发生基因突变，使得它们对特定抗癌药物失去敏感性。
比如，乳腺癌患者常见的HER2阳性转移癌，在使用赫赛汀进行靶向治疗时，可能会出现激酶结构域的突变，使得药物对HER2蛋白产生失去作用的影响。
1.2 基因放大除了基因突变外，肿瘤细胞中某些重要的抗癌基因也可能发生放大。
这种基因放大能够增加该基因表达，从而提供更多的靶点供抗肿瘤药物作用。
比如，HER2阳性乳腺癌患者往往存在HER2基因的放大现象，这意味着更多的受体可以与抗癌药物结合，从而导致治疗耐药性的发展。
1.3 药物转运通道异常在真核生物细胞中存在许多跨膜转运蛋白质，它们可以通过改变药物在细胞内外间的分布、代谢和泵出来调节抗肿瘤药物的有效浓度。
比如ABCB1 (MDR1/P-gp)是一种常见的跨膜转运蛋白，在肿瘤细胞内过度表达该蛋白后会导致许多结构不同、机制各异的化学类似物降低对该类药物的敏感性，最终导致耐药性的发展。
二、非遗传性耐药2.1 肿瘤微环境的改变除了遗传因素外，肿瘤微环境的改变也对抗肿瘤药物的治疗效果产生重要影响。
肿瘤微环境中存在许多细胞类型，包括肿瘤相关巨噬细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等，在治疗过程中这些细胞可能分泌一系列因子与抗肿瘤药物相互作用并改变其药理学特性，从而减轻抗肿瘤药物对癌细胞的杀伤作用。
2.2 癌基因启动子甲基化癌基因启动子甲基化是一种表观遗传调控机制，它通过永久性关闭基因转录来参与肿瘤发生和进展。
在某些情况下，这种启动子甲基化可以影响到一些依赖于该基因转录产物敏感性而发挥作用的抗癌药物。
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
天津药学 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１８年 第 ３０卷 第 ５期
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
李海燕
（天津市第四中心医院，天津 ３００１４０）
摘 要 铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，常用的药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等，目前在妇科肿瘤、消化 系统肿瘤等疾病中获得了广泛运用。此类药物进入细胞核，作用于 ＤＮＡ分子后可形成 Ｐｔ－ＤＮＡ化合物，能使 ＤＮＡ结构 变形，使其复制转录出现障碍，进而导致细胞死亡。因为激活细胞中的部分信号通路，导致铂类抗癌药物存在耐药及毒 性。本文就国内外近几年有关铂类抗癌药物作用靶点、耐药机制以及毒性的研究进展作如下综述，以提高其临床利用率， 促进相关疾病临床疗效的不断提升。
铂类抗癌药物进入细胞后会解离，酸根负离子因 此丢失，与氯离子及草酸根离子的水结合，可形成带有 正电荷的水合铂，再和细胞中亲质子的分子结合。铂 原子选择性地和 ＤＮＡ分子中的 Ｎ７原子结合，形成 ３ 种不同 构 造 的 复 合 物［７］。 其 基 本 结 构 是 链 内 配 对 交 联，交联过程中可使 ＤＮＡ出现扭转，以此破坏其构造
而起作用。 １１ 顺铂的作用靶点 顺铂经被动扩散或转运子传 输至细胞质，进入细胞核并作用于 ＤＮＡ分子和其模板 链交联形成可抑制 Ｔ７ＲＮＡ聚合酶的结合物，细胞信 号的传输受阻，因此可促使细胞凋亡。ＨＭＧ是一种蛋 白，由 ８０个氨基酸构成，能够辨别并黏附于 ＤＮＡ上， 并和 １，２－ｄ（ＧｐＧ）交联。相关研究报道指出，高迁移 率族蛋白 １是高迁移率族蛋白的主要成员，与顺铂交 联可形成新的复合体，次复合体可达到一致 ＤＮＡ复制 与转录 的 作 用［８］。 睾 丸 组 织 对 顺 铂 具 有 较 高 的 敏 感 性，或与高迁移率族蛋白的表达有关。高迁移率族蛋 白 １和 ｐ５３互为激活剂，后者是抗癌因子，相关实验研 究发现，ＤＮＡ受损后高迁移率族蛋白 １和 ｐ５３会共同 结合与 ＤＮＡ上，并起到修复 ＤＮＡ作用。错配修复蛋 白 Ｍｕｔｓ也 参 加 了 ＤＮＡ的 修 复 过 程，能 辨 别 顺 铂 － ＤＮＡ结 合 物，且 于 其 突 变 的 细 胞 中，顺 铂 的 药 效 成 倍 数增强。组蛋白的修饰会在一定程度上使染色体构造 发生变化，能加速转录、复制等。有文献报道指出，顺 铂可诱导 ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶通道，磷酸化组蛋 白 Ｈ３的 Ｓｅｒ－１０及乙酰化组蛋白 Ｈ４［９］。顺铂作用于 细胞后，会激活相应的信号通道，例如 ｐ３８、丝裂原活 化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶 等，以此发挥对基因表达的作用。 １２ 卡铂的作用靶点 卡铂的作用靶点和顺铂有较 多的相似之处：睾丸组织对卡铂也具有较高的敏感性， 极可能和诸多高迁移率族蛋白的表达有关；卡铂作用 于细胞后，也会激活 ｐ３８、丝裂原活化蛋白激酶、细胞 外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶等信号通道的调 节转录因子，使基因表达发生变化［１０］。二者的主要差 异在于：产生新化合物的时间不同，顺铂较卡铂快，因Βιβλιοθήκη 收稿日期：２０１８０６２３
肺癌顺铂耐药的分子机制
肺癌顺铂耐药的分子机制垦匪壁堕塑查！！塑呈璺！！堂星！塑！！！』墨！！Ｐ！！，！！坠；塑！，！！！：堑：堕！：！张梅春胡成平【擒要ｌ顺铂耐药是肺癌多学科综合治疗中的棘手同题。
肺癌顺销耐药的分子机制复杂，除主要与耐药相关基因的改变、细胞解毒和ＤＮＡ损伤修复基因的改变外，还与染色体改变、凋亡相关基因的改变、细胞骨架、血管形成及细胞外基质密度异常有关。
明确顺铂耐药的分子机制，对肺癌临床治疗方案的选择，避免和克服多药耐药具有重要意义。
【关键词】肺癌；顺铂；耐药；基因；分子生物学顺铂（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，ＣＤＤＰ）是一作用较强的抗肿瘤药物，对各种实体瘤均具有显著的临床疗效。
对肺癌实施的以顺铂为主的联合化疗方案的多学科综合治疗，已经取得了显著的疗效。
已经明确，肺癌化疗可以延长患者的生存期。
然而，由于耐药的发生，常常导致肺癌化疗的失败，并限制了铂类药物的广泛应用。
肺癌顺铂耐药的分子机制复杂，涉及染色体和基因表达的异常，也和细胞骨架和血管形成及细胞外基质密度异常有关。
现就肺癌顺铂耐药的上述分子机制进行综述。
１分子机制１．１染色体异常和顺铂耐药研究表明”］，某些染色体局部区域的功能异常可能与肿瘤顺铂耐药有关。
对顺铂耐药肿瘤细胞系中的异常染色体区分析发现，染色体６ｑ２ｌ一２５区复制水平升高，两７ｑ２１—３６区和１０ｑ１２—１５区复制水平则降低。
卵巢癌耐顺铂的患者中同样也广泛存在１ｑ２１—２２和１３ｑ１２—１４区的功能增强。
对顺铂耐药可能是一些肿瘤细胞的显性特征。
１．２细胞内药物蓄积减少１．２．１ＭＤＲｌＭＤＲｌ基因在多种恶性肿瘤中呈过度表达，并参与肿瘤经典多药耐药（ｍｕｌｔ｜ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的发生。
ＭＤＲｌ在肺癌中也呈高表达，并与肺癌对阿霉素和依托泊苷（ｅｔｏｐｓｉｄｅ，ｖＰ１６）的耐药形成有关。
Ｉｎｏｕｅ等０３发现，Ｐ一糖蛋白（Ｐ＿ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｇｐ）阳性可作为肺腺癌对顺铂耐药性增高的一个预示因子。
DNA损伤修复与铂类耐药研究进展
DNA损伤修复与铂类耐药研究进展【摘要】铂类是非小细胞肺癌化疗的基本药物，它的耐药机制复杂，其中ＤＮＡ损伤修复能力改变是铂类耐药的重要分子基础。
全文综述DNA损伤修复机制——碱基切除修复、核苷酸切除修复、酶修复及DNA 双链断裂修复等研究进展。
【关键词】 DＮＡ损伤耐药修复XPD ERCC1DNA损伤修复是恢复正常DNA序列结构和维持遗传信息相对稳定有关的细胞反应。
DNA损伤修复基因可修复不同原因导致的DNA损伤，从而保护遗传信息的完整性。
DNA 损伤修复有4种基本形式，即碱基切除修复、核苷酸切除修复、酶修复和双链断裂修复。
1 碱基切除修复碱基切除修复切除和替换由内源性化学物作用产生的DNA碱基损伤。
DNA糖基化酶参与此过程，随后糖磷酸键断裂，切去碱基残基，DNA连接修复损伤。
参与BER的基因主要有X线修复交叉互补基因，DNA连接酶hOGG1，MPG，APG，APE1。
XRCC1是第一个从哺乳动物细胞中分离出来的对电离辐射敏感的基因，位于，大小为32 kb。
XRCC1和DNA聚合酶β、DNA连接酶Ⅲ相互作用,参与碱基切除修复。
XRCC1基因缺陷的细胞对DNA损伤敏感，单链断裂增加，姊妹染色体互换率比正常细胞高10倍多。
DNA修复能力和XRCC1 399Arg/Gln基因表型的变化有关，存在XRCC1 399位点多态性的NSCLC病人对铂类抗药[3，4]，而且这一位点的多态性与食管癌、肺癌及前列腺癌的易感性相关。
２核苷酸切除修复核苷酸切除修复是哺乳动物细胞DNA 修复的主要途径；是保护宿主免受肿瘤侵害的必要因素；是清除大规模铂类化合物所致DNA螺旋扭曲的惟一机制。
NER分为转录互补修复和全基因组修复。
TCR修复活性基因DNA转录链中转录阻滞的基因，而GGR修复活性基因中DNA非转录链中损伤的基因。
NER相关的蛋白有XP、复制蛋白A、RPA复制因子、RFC、PCNA和转录因子TFIIH，其中XPA和RPA复合物是损伤识别因子，能够确定DNA损伤部位并可清除铂类所致的DNA 加合物。
关于铂类化疗药物的耐药机制
关于铂类化疗药物的耐药机制铂类化疗药物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，已成为治疗多种实体瘤的主要化疗药物。
然而，很多患者在接受铂类化疗后会出现耐药，导致治疗效果不佳或治疗失败。
本文将从铂类化疗药物的作用机制、耐药的类型、相关的分子机制等方面来探讨铂类化疗药物的耐药机制。
1. 铂类化疗药物的作用机制铂类化疗药物通过与DNA结合形成DNA交联物来抑制DNA复制和转录，从而对肿瘤细胞的生长和分裂产生抑制作用。
顺铂和卡铂通过与DNA结合形成较为稳定的药物-DNA交联物，而奥沙利铂则借助不稳定的氧化还原反应产生药物-DNA交联物。
这些药物-DNA交联物使DNA链的断裂和交联导致损伤的细胞开始进行凋亡，进而达到治疗癌症的目的。
2. 铂类化疗药物的耐药类型铂类化疗药物的耐药分为病理性耐药和药物性耐药两种类型。
(1) 病理性耐药病理性耐药是指肿瘤细胞通过改变其生长和分化状态、表达多种通路的信号转导和凋亡相关因子以及维持DNA修复和稳定的机制等方式，避开了铂类化疗药物对癌细胞的杀伤作用。
在病理性耐药情况中，细胞在化疗药物的作用下仍然能够进行DNA修复和细胞凋亡抵抗，所以铂类化疗药物失去了对细胞的治疗作用。
(2) 药物性耐药药物性耐药的主要原因是由于化疗药物的浓度不足或在药物代谢过程中发生了改变，使得药物难以达到对癌细胞的杀伤浓度。
引起药物性耐药的主要因素包括肿瘤内转运蛋白，药物修饰酶，对药物结合的药物靶点等。
这些都会影响药物的吸收、代谢和排泄，导致药物在治疗过程中与肿瘤细胞的接触减少、代谢加快或无法形成有效的药物-靶点结合。
3. 铂类化疗药物的耐药分子机制铂类化疗药物的耐药分子机制非常复杂。
下面是一些常见的分子机制：(1) DNA修复机制的变化铂类化疗药物通过与DNA结合形成DNA-DNA交联物从而导致DNA的损伤。
局限的DNA修复是细胞响应铂类化疗药物的主要机制之一。
肿瘤细胞耐药性的形成往往与细胞内的DNA组修复和维护机制以及DNA伤害响应机制有关。
铂类抗癌药的作用机制研究
铂类抗癌药的作用机制研究癌症是世界各地医生和科学家长期以来都在努力钻研的疾病之一。
虽然目前医学的发展已经让我们能够治疗许多不同类型的癌症，但是完整的治愈仍然是一个难以达成的目标。
其中，铂类抗癌药则是治疗许多癌症疾病的重要药物之一，通过特定的作用机制来阻止癌细胞增殖和转移。
本文将探讨铂类抗癌药的作用机制以及未来的发展方向。
铂类抗癌药的种类铂类抗癌药分为两大类，即顺铂和卡铂。
顺铂是铂类药物的第一代，已经用于治疗各种类型的实体瘤。
而卡铂是铂类药物的第二代，相比于顺铂具有更强的杀伤作用，并被广泛用于治疗卵巢癌、肺癌等多种肿瘤。
铂类抗癌药的作用机制铂类药物能够杀死癌细胞的原因是因为它们干扰了癌细胞DNA的复制和修复过程。
具体来说，铂类药物会通过与DNA中的亚硫酸根结合来形成交联物，从而阻止DNA长链的形成和修复。
这些交联物可以导致DNA损伤和死亡。
此外，铂类药物也可以诱导细胞凋亡，即促使癌细胞死亡的一种自我保护机制。
顺铂和卡铂的作用机制有所不同。
在顺铂作用下，铂与DNA反应生成加成产物，从而导致DNA断裂和交联，引起癌细胞的凋亡。
而卡铂的作用则是阻碍DNA的复制和转录，从而导致细胞死亡。
铂类抗癌药的研究进展铂类抗癌药的研究起步于上世纪60年代，随着科技的不断发展，研究者对铂类药物的研究也越来越深入。
例如，研究人员已经证实了铂类药物的作用机制，并且发现组合拟南芥胱氨酸转移酶基因（ATM）可以增强铂类药物的疗效。
此外，铂类药物也常常与其他药物联合应用，比如联用顺铂和5-氟尿嘧啶治疗大肠癌和联用卡铂和利妥昔单抗治疗非小细胞肺癌等。
未来研究方向尽管铂类抗癌药在目前的癌症治疗中占有重要地位，但仍然存在着阻碍其有效应用的难题。
因此，未来的研究方向主要集中在三个方面：（1）提高治疗效果：研究人员正在寻求提高铂类药物的抗癌效果的方法，包括开发新型药物、增强铂类药物与其他治疗的联用疗效。
（2）减少毒副作用：铂类药物与其他抗癌药物相比，其副作用相对较小。
关于铂类化疗药物的耐药机制
关于铂类化疗药物的耐药机制铂类化疗药物是一类广泛应用于临床上的抗癌药物，主要包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。
这类药物通过与DNA结合，干扰DNA修复和转录过程，从而引起癌细胞的死亡。
尽管铂类化疗药物在治疗癌症方面取得了显著的进展，但是耐药问题依然是一个困扰临床治疗的重要问题。
耐药的出现会导致化疗的失败，使患者的生存率大大降低。
因此，研究铂类化疗药物的耐药机制，对于预测和克服耐药现象具有重要的临床意义。
下面将详细介绍铂类化疗药物的耐药机制。
1.DNA修复系统的改变：铂类化疗药物主要通过与DNA结合形成DNA损伤，从而产生细胞毒性效应。
然而，癌细胞可以通过增强DNA修复能力来减少药物对于DNA损伤的作用。
这种耐药机制被称为DNA修复耐药。
DNA修复有多个途径，其中最主要的包括核苷酸切割修复(NER)、同源重组修复(HR)、非同源末端连接(NHEJ)和错配修复(MMR)等。
多种研究表明，铂类药物在肿瘤细胞内形成的DNA损伤主要通过NER途径修复。
耐药细胞通常通过下调NER的相关基因表达，降低DNA损伤的修复速率来减少药物对DNA的作用。
例如，一些细胞可以通过下调ERCC1（NER途径中的一个关键基因）的表达来降低NER的活性，从而导致对铂类药物的耐药。
此外，细胞还可以通过增强HR和NHEJ等修复途径来减少药物对DNA损伤的作用。
HR和NHEJ是细胞内最重要的DNA双链断裂修复机制，它们的过度活化可以增强耐药细胞对铂类药物的耐药性。
2.细胞凋亡通路的改变：细胞凋亡（程序性细胞死亡）是铂类化疗药物诱导的重要细胞毒性效应。
癌细胞可以通过改变凋亡通路来减少药物诱导的细胞死亡，从而导致耐药。
细胞凋亡可以通过两个主要通路实现：线粒体依赖的（线粒体凋亡途径）和线粒体独立的（死亡受体依赖途径）。
铂类药物通常通过线粒体依赖途径诱导细胞凋亡。
耐药细胞通常通过下调或突变细胞凋亡通路上的关键蛋白，如Bax、Bak、caspase-3等，来减少细胞死亡。
顺铂耐药的分子机制及中药干预的研究进展
顺铂耐药的分子机制及中药干预的研究进展顺铂是临床上广泛应用的一线抗癌药物，但顺铂耐药性的产生降低了顺铂的疗效。
顺铂是一种细胞周期非特异性药物，其主要作用靶点是细胞内具有亲核性的蛋白质、DNA和RNA。
顺铂耐药机制是多因素的，其中转运蛋白的异常表达、细胞内解毒作用的增强、DNA修复能力的增加以及细胞凋亡受阻是顺铂耐药的主要机制。
中药在肿瘤治疗中具有独特的优势，中药与顺铂联用能够提高疗效。
该文对顺铂耐药的机制和近年来中药与顺铂联合应用的研究进展进行综述。
标签：顺铂；耐药；联合用药；中药顺铂（cisplatin，DDP）是临床治疗肿瘤的广谱抗癌药，自1978年首次被FDA批准用于治疗膀胱癌和睾丸癌以来，多用于肺癌、卵巢癌、头颈癌等其他实体瘤的治疗[1]。
继第一代铂类药物顺铂之后，相继研发出第二代卡铂和第三代铂类药物奥沙利铂，但顺铂在卵巢癌三期等临床治疗中仍是最主要的药物[2]。
由于顺铂在治疗肿瘤的过程中会出现原发性耐药和获得性耐药，其中获得性耐药的迅速出现是顺铂化疗失败的主要原因[3]。
迄今为止，顺铂进入细胞内的机制仍旧没有完全明确，顺铂在血浆及细胞外结构稳定，由于细胞内的氯离子浓度相对于血浆以及细胞外液偏低，顺铂的氯离子解离后被水分子取代而具有亲电子特性，易与细胞内亲核物质如谷胱甘肽、金属硫蛋白、蛋氨酸、DNA等结合而形成加合物[4]。
顺铂耐药是一个多因素、多基因的复杂过程，有研究发现：中药与顺铂联用能够提高顺铂对肿瘤细胞的增殖毒性作用，诱导细胞凋亡从而提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性。
1 顺铂耐药机制1.1 顺铂的转运和代谢改变顺铂的理化性质决定了顺铂进入细胞和发挥细胞毒性的方式。
药物代谢的改变能够引起原发耐药和获得性耐药，与顺铂代谢有关的耐药研究较多，包括顺铂的摄取、流出和解毒过程。
很长一段时间内，人们认为顺铂是通过被动扩散进入细胞内，然而研究发现参与细胞铜代谢平衡过程的膜蛋白铜转运蛋白1（copper transporter 1，CTR1）参与顺铂的转运过程。
卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展
卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展
刘影;梁义娟;解丹;闫丽伟;刘璐;王伟明
【期刊名称】《医学研究与教育》
【年(卷),期】2024(41)1
【摘要】铂类药物是卵巢癌最有效的化疗药物之一,虽然铂类化疗的初始反应高达80%,但耐药性很常见。
在大多数晚期患者中,最终复发和死亡是由获得性耐药所引起。
卵巢癌化疗耐药性是影响其治疗效果的重大障碍,然而化疗耐药其病因不清、
机制复杂,是临床及科研中急需解决的难点和热点。
因此,卵巢癌耐药机制的研究将
为卵巢癌化疗的探索及研发提供依据。
现关于卵巢癌铂类耐药的分子机制进行综述。
【总页数】9页(P18-26)
【作者】刘影;梁义娟;解丹;闫丽伟;刘璐;王伟明
【作者单位】河北大学附属医院妇科;河北大学临床医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R71
【相关文献】
1.EZH2与卵巢癌合并肺部感染患者化疗铂类耐药的相关性及其机制
2.外泌体在卵巢癌铂类耐药中的作用机制研究进展
3.联合PEG脂质体阿霉素及脱氧胞嘧啶核苷
对早先行铂类-紫杉烷化疗致铂类耐药卵巢癌患者有效且毒性可耐受:Ⅱ期奥地利AGO研究4.卵巢癌铂类药物化疗耐药机制研究进展5.阿帕替尼联合紫杉醇单药化疗对复发性铂类耐药型卵巢癌患者的临床疗效分析
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铂类药物作用机理
铂类药物作用机理癌症是一种严重威胁人类身体健康的常见病和多发病，而铂类药物就是用来治疗癌症的，那你知道铂类药物作用机理是什么吗?下面店铺为大家整理了铂类药物作用机理的相关内容，希望对大家有用。
铂类药物作用机理(1)顺式构型的铂配合物抗癌机理顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同。
我国著名的生物无机化学家曾提出金属一细胞相互作用的多靶模型，为后来更多的实验事实所支持。
郭子建研究了代表性第三代顺式铂类抗癌药物的结构特征及其与DNA的特异性空间识别作用;发现了一系列抗癌以及对转移性癌细胞有抑制作用的金属配合物.并对其作用机理进行了大量的研究。
(2)反式构型的铂配合物抗癌机理众所周知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了DNA的复制。
从目前研究的结果来看，反式构型铂类配合物有抗癌活性的原吲也与配合物与DNA的作用有关。
但是，Beusiche 认为反式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的，刘抗顺铂细胞胞毒性的持久度比较程序独立分析支持这种观点。
影响胞毒性和细胞内抗顺钠的原因包括摄取变化、内源硫醇如谷胱苷肽和金属硫酮的活性和DNA修复率变化。
这些因素都受结构变化的影响。
铂类药物作用原理铂类抗癌药物的抗癌作用原理与传统的抗癌药不同，通过大量的研究和试验，初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
与其他抗癌药一样，铂类抗癌药影响DNA合成的作用是非特异性的。
但肿瘤细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗癌作用。
铂类药物研究展望目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，所以常常出现毒副作用。
提高抗癌药物疗效，降低副作用的最有效手段是靶向给药，该工作虽然取得一定的进展，但难度很大，单克隆抗体或多糖导向药物的研究有可能为肿瘤的治疗开辟新途径。
非小细胞肺癌铂类抗肿瘤药物耐药的分子机制进展
Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ） 由于临床症状不明显 ， 导致其确诊时已处于 晚期 ， 成为主要 的致死性肿瘤之一 。Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ传统治 疗， 包括手术切除 、 术后化疗或化放疗。铂类是治疗 多种实体肿瘤的一线药物 ， 以铂类 为主的联合化疗 方案 目 前仍是治疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的主要方案 。顺铂 （ ｃ ｉ ｓ － ｄ ｉ ａ ｍ ｍｉ ｎ ｅ ｄ ｉ ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ｏ ｐ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｕ ，Ｄ Ｄ Ｐ ） 作 为 第 一 代 铂 类 药４ 年２ 月 第 １ ９ 卷第 ２期
３ ４ ３
非小 细胞 肺 癌 铂 类抗 肿 瘤药 物 耐 药 的分 子 机 制进展
高迪
非小 细胞肺 癌 （ ｎ ｏ ｎ — ｓ ｍ ａ ｌ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ，
徐 玉清
疗初期对化疗药物敏感 ， 肿瘤体积缩小 ， 但随着肿瘤 细胞增殖速度加快 ， 继续使用原方案治疗 ， 肿瘤组织 对化疗药物敏感性下降 ， 肿瘤体积增大导致其复发。 复发性肿瘤更有侵蚀性 ， 也更容易发生转移 ， 对传统 药物产生获得性 耐药 。因此 ， 耐药性是影响化疗效 果和肿瘤根治的主要原因。 耐药性 由多种 因素导致 ， 具有遗传学特征。探 索肺癌耐药 的机制并逆转是一种潜在的提高疗效的 方法。那么 ， Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ产 生耐药 的分子 机制是什 么？ 我们将对其进行 系统性讨论 ， 如下 ： （ １ ） 靶前耐药 ；
二、 靶 向耐药 （ 直接影 响 Ｄ Ｄ Ｐ ． Ｄ Ｎ Ａ 加 合 物 机
化疗药物的耐药机制及克服策略
化疗药物的耐药机制及克服策略化疗是治疗癌症的主要手段之一，但令人遗憾的是，癌症细胞常常对化疗药物产生耐药性，使得治疗效果降低甚至完全失效。
这一问题一直是临床医学和医药研究领域的热点问题之一。
本文将探讨化疗药物的耐药机制及克服策略。
第一部分：耐药机制1. 通过细胞毒性药物外排途径减少药物累积许多细胞毒性药物进入细胞后会与胞浆内的细胞器结合，形成可溶性或不可溶性的药物结晶，导致细胞死亡。
但癌症细胞可以通过多种途径将这些药物排出细胞，从而降低药物在细胞内的积累水平。
这些途径包括细胞外胞浆泵（P-gp）、多药耐药蛋白（MDR1）、肝素结合蛋白（HBP）、多种阳离子转运蛋白（OCT）、有机阴离子转运蛋白（OAT）、有机阳离子转运蛋白（OCTN）、耐药相关蛋白（MRP）等。
2. 减少铂类药物和DNA交联药物的结合铂类药物和DNA交联药物（如环磷酰胺和异环磷酰胺）可以通过与DNA中的不同部位发生化学反应，破坏DNA的结构和功能，并诱导细胞凋亡。
但有证据表明，癌症细胞可以通过减少药物与DNA的结合来防御这些药物的毒性。
这可能是因为癌症细胞通过保持DNA合成和修复的功能，降低药物与DNA结合所引发的损伤。
3. 引起DNA修复酶的高水平表达DNA修复酶是负责维护DNA结构和功能的关键酶，在DNA 双链断裂或DNA损伤时扮演着重要的角色。
癌症细胞存在多种机制来增强DNA修复酶的表达或活性，从而降低细胞对化疗药物的敏感性。
4. 减少细胞凋亡细胞凋亡是细胞在DNA受损、应激或产生其他异常情况下的自毁程序。
正常情况下，细胞凋亡是防止细胞肿瘤形成的重要手段。
但癌症细胞通过多种途径来调节细胞凋亡的程度和时机，从而降低细胞对化疗药物的敏感性，包括通过调节Bcl2、Bax、P53等凋亡相关基因表达的方式。
第二部分：克服策略1. 选用合适的二次治疗方案当癌症细胞对一种化疗药物产生耐药性时，可以尝试其他化疗药物进行二次治疗。
这通常需要密切监测癌症细胞的变化和治疗反应，以便及时调整治疗方案。
临床常用抗癌药品知识答卷(附答案)
临床常用抗癌药品知识答卷(附答案)第一题：请列举3种临床常用的化学药物疗法抗癌药物，并简要介绍其作用机制。
答案：1. 铂类药物：铂类药物是一类常用的抗癌药物，如顺铂和奥沙利铂。
它们通过与DNA结合，干扰癌细胞的DNA复制和修复，从而抑制癌细胞生长和增殖。
2. 氟尿嘧啶类药物：氟尿嘧啶类药物，如氟尿嘧啶和卡培他滨，通过抑制癌细胞内的脱氧核糖核酸合成，阻碍癌细胞的DNA和RNA复制，从而抑制癌细胞的增殖和分裂。
3. 靶向药物：靶向药物是一类与特定癌细胞信号通路相互作用的药物，如激酶抑制剂和单克隆抗体。
它们选择性地抑制癌细胞内的关键分子或信号通路，阻断癌细胞的生长和传导，并使癌细胞受到损害。
第二题：请简要介绍药物耐药性的概念，并列举两种常见的药物耐药机制。
答案：药物耐药性是指癌细胞对抗癌药物产生的抵抗力。
在长期应用抗癌药物的过程中，癌细胞会逐渐适应并发展出对药物的抗性。
常见的药物耐药机制包括：1. 多药耐药(MDR)机制：癌细胞通过增加细胞膜上的排泄泵的表达，将药物迅速排出细胞外，降低药物在细胞内的有效浓度，从而减弱药物的疗效。
2. 靶向通路突变：长期使用靶向药物后，癌细胞内的特定靶向通路可能会发生突变，使药物无法与其结合，从而失去对药物的敏感性。
第三题：请简要介绍两种免疫疗法抗癌药物，并说明其作用机制。
答案：1. PD-1抑制剂：PD-1抑制剂是一种免疫疗法抗癌药物，如pembrolizumab 和 nivolumab。
它们通过抑制PD-1受体（免疫检查点）与其配体（PD-L1）的结合，阻断癌细胞对免疫系统的免疫逃逸机制，激活并增强免疫系统攻击癌细胞。
2. CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞疗法是一种个体化的免疫疗法抗癌药物。
它通过从患者体内提取T细胞，改造这些T细胞的受体，使其能够识别并攻击癌细胞表面的特定抗原，从而增强机体自身的抗癌能力。
第四题：请简要说明化疗在癌症治疗中的应用场景和注意事项。
答案：化疗是一种在癌症治疗中常用的方式，适用于多种癌症类型和不同治疗阶段。
结直肠癌奥沙利铂化疗耐药机制的研究进展
图 １ 结直肠癌细胞对奥沙利铂耐药机制 结直肠癌细胞可通过过表达 ＤＮＡ修复系统、谷胱甘肽、膜转运蛋白、金属蛋白酶家族和整合素家族等降低对奥沙利铂敏感性 ＥＧＦＲ：表皮生长因子受体；ＴＮＦ：肿瘤坏死因子；ＧＳＴ：谷胱甘肽ｓ转移酶；ＧＳＨ：谷胱甘肽；ＡＤＡＭＳ：金属蛋白酶家族；ＰＣＤ：程 序性死亡；ＮＥＲ：核苷酸剪切修复；ＭＥＲ：错配修复
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生理科学进展 ２０１８年第 ４９卷第 ２期
结直肠癌奥沙利铂化疗耐药机制的研究进展
张逸羿 卢星榕△
（福建医科大学附属协和医院结直肠外科，福州 ３５０００１）
摘要 结直肠癌是临床最常见的肿瘤之一。目前国内外对中晚期结直肠癌的患者仍以手术为主， 化疗为辅的综合治疗方案。２０１７年 ＮＣＣＮ指南推荐含有奥沙利铂的 ＦＯＬＦＯＸ、ＣａｐｅＯＸ方案是一线 化疗方案，但近一半患者因化疗耐药而致生存率降低。因此，寻找肿瘤细胞对化疗的耐药靶点进而 提高化疗疗效，成为结直肠癌化疗亟待解决的关键性问题。同时在精准医学时代，寻找特异性的分 子标志物也将成为研究热点。本文将对有关奥沙利铂化疗耐药机制、逆转及精准医学应用的新进 展进行综述。 关键词 结直肠癌；奥沙利铂；化疗耐药机制；耐药逆转 中图分类号 Ｒ７３５
数实体瘤的治疗。奥沙利铂发挥细胞毒性几乎都是 通过破坏 ＤＮＡ实现的，可与 ＤＮＡ链形成 ＰｔＤＮＡ加 合物产生 链 间 交 联 或 链 内 交 联，导 致 双 向 功 能 的 ＤＮＡ损伤，同时也可抑制 ＤＮＡ和 ＲＮＡ合成及触发 机体的免疫学反应，导致细胞凋亡［１２］。
（一）奥沙利铂耐药机制 研究表明，结直肠癌
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细胞对奥沙利铂的抵抗可能与 ＤＮＡ损伤修复系统 的过表达以及蛋白质差异表达相关，其中如核苷酸 切除 修 复 （ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒ，ＮＥＲ）过 表 达、 膜转运体蛋白过表达以及细胞凋亡机制的异常等可 能通过 其 调 控 的 基 因 及 其 下 游 事 件 发 挥 相 应 作 用［１２～１４］，如图 １所示。
奥沙利铂抗肿瘤药物作用及耐药机制研究
奥沙利铂抗肿瘤药物作用及耐药机制研究摘要:奥沙利铂是一种具有特殊优势的新型抗癌药。
为了进一步减少奥沙利铂的副作用，增强其靶向性，增加其可生物利用率，近年来，国内外对其新剂型和新制剂的研究非常活跃。
虽然目前奥沙利铂的脂质体还在临床试验阶段，其它新药的研发还在进行中，但随着新药物的研发，奥沙利铂的新药将会陆续上市，为临床上的癌症病人提供更多的药物。
关键词:奥沙利铂；抗肿瘤药物；耐药机制1 药物摄取1.1 铜离子转运蛋白调节体内铜离子稳定状态的转运蛋白对奥沙利铂等铂类药物的积累有一定的调节作用。
CTR1可以在两种不同的磷脂分子上形成一个小孔，使奥沙利铂可以在细胞中进行迁移。
另外，已报道CTR1对奥沙利铂诱导的小鼠的背根神经节具有神经毒性作用，但CTR2不参与其细胞摄取，只参与顺铂和卡铂的摄取。
两种 P 型 ATP酶调节着细胞中的铜离子的释放，虽然没有直接的证据表明这些 ATP酶能直接将奥沙利铂排出体外，但是其在细胞中的表达可以起到抑制作用。
对这些转运体的临床意义研究显示，ATP7B的高表达与奥沙利铂治疗的大肠癌病人的预后较差。
此外， Ip等的研究显示，ATP7A的表达能够防止奥沙利铂对小鼠神经元细胞的神经损害，同时也暗示了奥沙利铂的摄取和耐药可能与其有关。
1.2 ABC 转运蛋白目前约80%的化疗药物，包括奥沙利铂在内的细胞转出蛋白 ABC （ATP binding cassette）都参与了细胞内转出。
ABCC亚组中的多药耐药相关蛋白（MRP）已被证实参与了对铂类药物的化疗抵抗。
MRP1、MRP4对奥沙利铂的抗药性有一定影响。
在体外研究中发现，两种蛋白在卵巢肿瘤中的高水平表达和 N末端的糖基化可以降低药物的累积，从而提高了对药物的耐药性。
关于奥沙利铂的耐药性和MDR1的表达，至今仍有争论，而且，一些学者的研究表明，在大肠癌的临床标本和细胞系中，没有一个证据表明，这些转录产物和奥沙利铂的敏感性之间有什么联系。
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铂类药物作为化疗的常用药物，在肿瘤药物治疗中起重要作用，但耐药现象成为临床治疗的障碍。
本文旨在阐述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。
铂类药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物，作用的主要靶点为DNA。
铂类药物进入细胞，与肿瘤细胞内DNA结合，形成Pt-DNA 加合物，导致DNA结构改变，DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。
铂类药物耐药机制主要包括：DNA修复能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。
1、DNA切除修复系统
DNA切除修复系统主要包括：核苷酸切除修复（NER），碱基切除修复（BER），错配修复（MRR），同源重组修复（HRR）和非同源末端连接（NHEJ）等。
NERNER是DNA损伤修复的主要途径，铂类抗肿瘤药物所致的DNA损伤，主要通过NER通路进行修复。
NER过程中与铂类耐药有关的基因有 ERCC1、ERCC2、ERCC5等，其中最关键基因是ERCC1。
ERCC1，即切除修复交叉互补基因I，位于人类19号染色体上，参与DNA链的切割和损伤识别。
ERCC1过表达可使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速修复，导致其对顺铂耐药。
单利等通过检测81例NSCLC患者标本ERCC1蛋白的表达，并与含铂化疗疗效进行分析，结果显示ERCC1蛋白表达检测可预测NSCLC患者对铂类化疗药物的敏感性。
徐大洲等对接受顺铂/奥沙利铂术后辅助化疗的85例胃癌患者进行研究，证实ERCCl蛋白可预测胃癌术后患者对铂类为主辅助化疗的敏感性。
ERCC2又称XPD，是一种进化保守的DNA解旋酶，参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用。
Park等研究表明XPD基因多态性可作为接受铂类药物化疗敏感性的一个指标。
ERCC5（又称XPG），属于结构特异性核酸酶，参与铂类药物引起的DNA损伤修复过程。
Stevens等研究证实ERCC5在多种肿瘤组织中有表达并且表达的强弱程度与铂类药物的化疗敏感性相关。
BER参与BER的基因主要有X线修复交叉互补基因（XRCC1）。
XRCC1和DNA聚合酶等相互作用，参与碱基切除修复。
DNA修复能力和XRCC1基因表型的变化有关，存在XRCC1多态性者对铂类抗药。
另有研究表明，BRCA1反义抑制导致对顺铂的敏感性增加，提示BRCA1的DNA损伤修复与顺铂的敏感性相关。
Strathde等研究发现，hMLH1基因沉默，导致蛋白表达缺失，使细胞识别DNA损伤的能力减弱，细胞生长和增殖失控，导致铂类耐药。
2、细胞凋亡抑制系统
凋亡蛋白抑制因子（IAP）可直接抑制Caspase蛋白酶的活性，抑制细胞凋亡。
Livin和Survivin同属于IAP家族，在很多恶性肿瘤细胞中高表达。
Survivin、Livin主要通过与Caspase结合，抑制Caspase-3、7、9的活性，抑制细胞凋亡。
董汉章等研究证明胃癌细胞对顺铂耐药可能与耐药细胞株中Survivin的表达增加有关。
研究报道，Livin可抑制铂类等化疗药物诱导的细胞凋亡。
3、细胞解毒机制
谷胱甘肽-s-转移酶（GSTs）是一组具有多种生理功能的同功酶家族。
GST-π是GSTs的一个亚型，主要功能为细胞解毒。
Siddik报道GST-π参与顺铂的灭活，提高细胞对铂类的解毒能力，引起铂类耐药。
4、药物浓度
药耐药蛋白1（MDRl，或P-gp）对铂类有较强的外泵作用，降低肿瘤细胞中的铂类药物浓度，表现为铂类耐药。
P-gp在药物敏感的肿瘤细胞中通常表达量较低，而在耐药肿瘤细胞中常高水平表达。
魏学明等研究结果显示，P-gp在胃癌组织中均呈高表达，提示P-gp可能是胃癌耐药的重要因素之一。
5、肿瘤细胞微环境缺氧
HIF-1（缺氧诱导因子1）作为缺氧转录调控的主要的分子，可诱导P-gp的表达增加，增强肿瘤耐药性。
吴晴等研究证实HIF-1可通过调节P-gp表达及抗凋亡信号通路参与肿瘤顺铂耐药。
HIF-1通过转录调控活化或是抑制凋亡相关分子的表达，发挥转录调控的作用，参与铂类耐药。