2020高中化学竞赛-有机化学：天然产物01总论(绪论、生物合成)(共51张PPT)

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➢吗啡：从1806年发现，直至1925年确 定结构，1952年人工合成，总共花了 150年
➢利血平：1952年发现，1956年确定结
构并合CH成3 ，前后仅用了4年
N 17
16 D
MeO
10
91 11 15 14 NhomakorabeaH
8
. HC l .3H2O
2
A
B
12
13 C
7
3
4E 5 6
H
HO
O OH
N N
双黄连/参脉
口服液
生脉
颗粒剂 板蓝根
难溶于水——片、胶囊、滴丸等
制剂工艺优化——有效成分的理化性质
制剂稳定性——有效成分的理化性质——合适PH、适当包装
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3、提高中药及制剂的质量：
以有效成分、有效部位、大类成分、有 毒成分为指标，多种分析手段
—如连翘以HPLC法用连翘苷做限量指标；
中药指纹图谱技术
德罗逊 (Derosen) 斯托勒 (Sertürner)
1803 ~ 1806
吗啡(鸦片)
CH3
N 17 16 D
10
9
1 11 15 14
H
8
. HC l .3H2O
2
A
B
12
13 C
3
4E 5 6
7
H
HO
O
OH
14
• 1818 士的宁碱； 1820 咖啡因，奎宁 • 1826 氯化血红素； 1828 烟碱；尼古丁 • 1831 阿托品 ； 1833 乌头碱 • 1832 胡萝卜素； 1885 麻黄碱 • 1901 肾上腺素； 1910 维生素B1 • 1928 青霉素等。 • 吐根碱、士的宁、秋水仙碱、小檗碱、可卡因
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天然药物的合成研究蓬勃发展
例如：植物抗癌药物紫杉醇的全合成.
O
C6H5 O
18
R1O 10
11
9
O19
OH
R
2'
12
N 3' 1' O 13 15
H OH
14 1
HO
2
17
16
H
8 3
7
H
4
6 5
20
O
C6H5
O AcO
O
现代分离分析设备、新材料、新试剂、新技术 的引进
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4、我国天然药物研究发展现状
1、定义与研究内容
定义：运用现代科学理论与方法研究 天然药物中化学成分的一门学科。
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研究内容
天然药物的化学成分（主要是生理活 性成分或药效成分）的：
➢ 结构特点 ➢ 理化性质 ➢ 提取分离方法 ➢ 结构鉴定 ➢ 主要类型化学成分的生物合成途径。
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2、天然药物的来源
天然药物
植物：87%，如人参、银杏、苷草等 动物：12.3%，牛黄、鹿茸等 矿物：0.6%，石膏、朱砂等 微生物等
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二、天然药物化学的简要发展历程
1、天然药物中化学成分的分类 有效成分：
在天然药物中具一定的生物活性，能代 表天然药物临床疗效的单一化合物。 无效成分：
与有效成分共存的无生理活性的其它成分
8
麻黄:
有效成分——左旋麻黄素 有平喘、解痉作用
无效成分——挥发油、淀粉、树脂等
甘草:
有效成分——甘草酸有抗炎、抗过敏、治疗 胃溃疡作用
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明日抗癌之星—番荔枝内酯
(CH2)9 O
HO
O
OH OH
O
O
35
36
第二节 生物合成
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38
一、一次代谢和二次代谢
糖、蛋白质、脂质、核酸等对植物 机体生命活动必不可少的物质，称为一 次代谢产物；
这些物质产生过程对维持植物生命 活动来说是必不可少的过程，且几乎存 在于所有的绿色植物中，称为一次代谢；
1、天然药物化学的定义及研究内容 2、有效成分、有效部位的概念 3、各类天然产物的主要生物合成途径
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③不少天然活性化合物，因为存在某些缺陷， 本身并无直接开发利用的前途。
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① 青蒿： 青蒿素 二氢青蒿素 蒿甲醚等。
H OO
O
H
H O
H
O
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②古柯叶中分离的古柯碱：局部麻醉，但毒性 较大，合成了普鲁卡因：结构简单，毒性低
N
O
O O
O
H2N
O N
O
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今日抗癌之星—紫杉醇
O
C6H5 O
18
R1O 10
等生物碱也是在19 世纪发现的。
“生物碱的研究是天然药物化学发展的开端”
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20世纪50年代，治疗高血压药利血平 与抗癌药物长春新碱
抗癌新药紫杉醇、喜树碱问世
70年代，我国发现的抗疟新药青蒿素 引起了国际对中药研究的重视。
(3)快速发展： 近三十年，由于各种色谱技术及波
谱技术的进步及广泛应用，天然药物化 学的发展取得了显著进步。
MA） （5）氨基酸-莽草酸途径（A.A-SA）47
三、了解生物合成途径的意义
天然化合物进行结构分类或推测天然化合物 的结构
植物化学分类学以及仿生合成等学科的发展 有指导意义
—在三角叶薯蓣的愈伤组织培养过程中加入适量 胆固醇，薯蓣皂苷元的含量可以由植物干重的 1.5%提高到2.5%。
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小结
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4、扩大药物新资源
植物化学分类学原理： 亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学
成分 黄连素：黄连——小檗科、防己科、芸香
科植物
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5、创制新药
①从天然药物中研制开发新药（包括先导化合 物的结构修饰与改造、全合成），是学习 天然药物化学的主要目的。
②来源于天然的先导化合物很有希望成为治疗 疑难病症的新药;
功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿 物质基础：麻黄碱—肾上腺素样作用
收缩血管、兴奋中枢—发汗
麻黄去甲麻黄碱—松弛支气管平滑肌——平喘
伪麻黄碱——升压、利尿—消肿
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2、改进剂型、提高疗效： 丸散膏丹→注射剂、滴丸、口服液、冲剂等；
剂型选择
——有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等
水溶性好——注射液
.例如：从50万只蚕蛾中得到12mg有 效成分蚕蛾醇. 又如: 从500kg蚕蛹中才分离
出25mg结晶的蜕皮激素
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3、结构鉴定水平空前提高
核磁共振、质谱及X-射线单晶衍射 在设备、性能及测试技术方面大幅度改 善。 样品用量从几百毫克几克到几毫克
例如：沙海葵毒素，平均分子量达2680， 分子式为C129H223N3O54，其中有64个C*
➢ 关于天然产物的学术交流日渐活跃
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➢ 世界各地加强天然药物研发的投入
1983-1994年，上市522种新药，44%天然来源 1984-1995，FDA，31种抗癌新药，61%天然来源
93种抗感染新药，63%天然来源
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三、学习天然药化的目的和意义
1、探索中药防病治病的机理：研究体内吸收、 分布、排泄，进一步研究结构与活性的关 系；
2020高中化学竞赛
有机化学 天然产物
第一章 总论
(introductions)
2
本章内容
第一节 绪 论 第二节 生物合成 第三节 提取分离方法 第四节 结构研究法
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第一节 绪论
一、天然药物化学研究内容 二、天然药物化学的简要发展历程 三、学习天然药化的目的和意义
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一、天然药物化学的研究内容
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(五)复合途径
结构稍为复杂的天然化合物，其分子中 不同部位将来自于不同的生物合成途径。
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常见的复合生物合成途径
（1）醋酸-丙二酸-莽草酸途径（AAMA-SA）
（2）醋酸-丙二酸-甲羟戊酸途径（AAMA-MVA）
（3）氨基酸-甲羟戊酸途径（A.A-MVA） （4）氨基酸-醋酸-丙二酸（A.A-AA-
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（二）甲戊二羟酸途径（MVA途径）和脱 氧木酮糖磷酸酯途径
甾体及萜类化合物由此途径生成。萜类化 合物是由异戊二烯单位头-尾或尾-尾相接生成 的天然产物，按其聚合的异戊二烯单位数目可 分为半萜、单贴、倍半萜、二萜、二倍半萜、 三萜、四萜和多聚萜。
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（三）莽草酸途径
芳香氨基酸类、苯甲酸类（C6- C1）和苯乙 烯酸（C6- C2）类化合物由此途径合成，并通 过此途径进一步可以合成木脂素类、苯丙素类 和香豆素类等（C6- C3） 单位的化合物。
径（MVA途径） （三）莽草酸途径 （四）氨基酸途径 （五）复合途径
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（一）乙酸-丙二酸途径（AA-MA途径）
饱和、不饱和脂肪酸以及多聚酮类化合物 由此途径生成。
1、脂肪酸类：原料是乙酰辅酶A，丙二酸 单酰辅酶A起延伸碳链作用。 2、聚酮类：两分子乙辅酶A通过克莱森缩 合形成一分子乙酰乙酰辅酶A，反复进行。 3、酚及其芳聚酮类：多聚酮可生成酚类、 芳酮类，如大黄素型蒽醌类化合物。
11
9
O19
OH
R
N H
2'
12
3' 1' O 13 15
14 1
OH
HO
2
17
16
H
8 3
7
H
4
6 5
20
O
C6H5
O AcO
O
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明日抗癌之星—番荔枝内酯
20世纪80年代初，Jolad等以生物活 性测试为跟踪手段在美洲番荔枝科植物的 根部分离得到了番荔枝内酯。该化合物对 小鼠白血病细胞有强烈的杀伤作用。迄今， 人们已从该科植物中分离得到了100余种 该类成分，某些化合物的体内活性是 Taxol的40-300倍。
无效成分——黄酮类、淀粉、纤维素等 9
有效部位：
当一味中药或复方中药提取物中的 一类或几类化学成分被认为是有效成分 时，该一类或几类成分的混合体即被认 为是有效部位。
具有一定生理活性的多种单体化合 物的混合物。
如：银杏叶的提取物——银杏黄酮
地奥心血康——8种甾体皂苷
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生物活性成分 经过不同程度的药效试验或生物活
H
O H
H3COOC
O OMe
OMe
OMe OMe
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例如: 生物碱
1900年以前 仅有100个
1950年 增加到1000个
60-80年代 26900种
每年大于1500个的速度增长
迄今
130000多种。
(4)研究工作进入微量与超微量水平，包括水溶性 的、不稳定的成分以及生物体内源性生理活性物 质
➢条件得天独厚 地域辽阔，天然药物资源丰富，中医药历史悠
久，中草药资源多达12000种。
➢成功分离多种植物药并投入生产，供应国内与
国际市场
麻黄碱、芦丁、薯蓣皂苷元、 阿托品、麦角
新碱、山道年、东莨菪碱、利血平、长春新碱、
地高辛、喜树碱、紫杉醇等
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➢ 独立研究一系列植物药
青蒿——青蒿素及其衍生物、 千层塔——石杉碱甲 川穹—川穹嗪 天花粉——天花粉蛋白 五味子——五味子素及其衍生物联苯双酯
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2、天然药物化学的简要发展历程
(1)起源 ：
1769年舍勒将酒石转化为钙盐，用硫酸分
解制得酒石酸,后从天然药物中得到了苯甲
酸、乳酸、苹果酸、没食子酸等。
1575年，明代李挺的《医学入门》记载了 用发酵法得到没食子酸的过程
我国《本草纲目》记载了用升华法制备、
纯化樟脑的过程
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(2)进展
1804 –1952年，药物学家从罂栗中提取得到 吗啡并进行了结构测定和化学全合成。
性实验，包括体外（in vitro）及体内 （in vivo）实验，证明对机体具有一定 生理活性的成分。
※ 生理活性成分并不一定是真正代 表天然药物临床疗效的有效成分。
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※ 有效成分与无效成分的概念是相对的.
例如:
•鹧鸪菜中具有驱虫作用 的是氨基酸; •天花粉中起引产作用的 是蛋白质; •猪苓具有抗肿瘤作用的 是多糖。
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特定条件下，一次代谢产物作为原 料或前体，又进一步经历不同的代谢过 程，这一过程并非所有植物中都发生， 对维持植物生命活动不起重要作用，称 为二次代谢，生成的萜类、生物碱等化 合物称为二次代谢产物；
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二、主要的生物合成途径
（一）乙酸-丙二酸途径（AA-MA途径） （二）甲戊二羟酸途径和脱氧木酮糖磷酸酯途
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（四）氨基酸途径（AA途径）
1、生物碱成分由此途径生成。 2、有些氨基酸是先经过脱羧成为胺类，再 经过一系列反应(包括甲基化、氧化、还原、 重排等)后再转变为生物碱的。 3、出发单位是氨基酸，包括鸟氨酸、赖氨酸、 苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸等。 4、有些生物碱，从其结构可看出前体氨基酸 的轮廓。