镰刀型细胞贫血症

• 在疟原虫毁坏镰刀型贫血症携带 者（杂合子）的红细胞时，会导致 患者缺氧，这样就会让原来正常的 红细胞变成镰刀型的，镰刀型红细 胞容易形成血栓，人体自身免疫系 统会提前结束这些阻碍血流畅通的 红细胞的生命，而积聚在红细胞中 正等待大量繁殖的疟原虫也同样被 杀死了。
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HbS病
6、镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电 泳行为上与正常的血红蛋白有何差别？
出版社 • 6.郭亦寿.基础医学遗传学;山东大学出版社 • 7.张之南.血液病学;人民卫生出版社
停滞血管
急性危象 慢性进行性器 官损伤
5、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？
• 本病主要分布在非洲，也散发于地中海地 区，在东非某些地区HbS基因频率高达40% ，因此镰状细胞贫血症成为世界范围内最 严重的血红蛋白病。
• HbS基因的地形分布于疟疾的地形分布相似 ，这与HbS携带者对疟疾有较强的抵抗力有 关。
• 维持血红蛋白四级空间结构的力量有疏水 键、离子键、氢键、范德华力。
2、镰刀细胞性贫血的分子基础是什么（ 基因和蛋白质的改变）？用什么方法可 以诊断？
• 其发病的分子基础是：正常血红蛋白的β 链上的第6位谷氨酸被缬氨酸所替代；是由 于编码谷氨酸的密码子GAG突变为编码缬氨 酸GUG，即GAG→GUG，实际上是决定β多肽 链那条DNA分子上一碱基发生了改变，即 A→T。从而造成异常血红蛋白的生成，导 致镰刀状细胞贫血症。
0.20
A(0.20)
3、为什么患者的红细胞会变成镰刀状？
• HbS分子表面电荷改变，出现一个疏水 区域，导致溶解度下降，在氧分压低 得毛细血管中，溶解度低得HbS聚合形 成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成 镰刀状。
4、患者产生症状（贫血、疼痛等）的病 理生理基础学是什么？
本病的病理变化表现为毛细血管的红细胞发 生镰变，其分子基础是含有大量的HbS分子 ，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血 粘性增加，易使得微细血管栓塞，造成散 发性的组织局部缺氧、甚至坏死，产生肌 肉骨骼疼痛、腹痛等痛性危象。同时镰形 细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血 管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导 致溶血性贫血。
• 迄今发现的分子病最主要的是血红蛋白病 和先无性代谢缺陷症。目前已能运用遗传 工程和基因工程的方法作血红蛋白病的诊 断方法。
Fra Baidu bibliotek
限制性内切核酸酶酶谱分析
• 限制酶MstⅡ识别的核苷酸序列为CCTGAGG ，基因组DNA被此酶消化并与-珠蛋白基因 探针进行杂交后，正常-珠蛋白基因 CCTGAGGAG产生1.15kb+0.20kb的片段，而 HbS的-珠蛋白基因（CCTGTGGAG）失去了 MstⅡ识别序列，从而产生了1.35kb的片段 ，据此可对HbS病做出基因诊断。
镰刀形病理生理分子基础是脱氧-HbS在红细胞中的溶解性降低
22S
－ O2 + O2
低氧酸性中毒 细胞内HbS聚集
溶血
导致不可逆性镰 刀化细胞
开始，细胞内聚合是可逆性的，但是在循环红细 胞中反复的聚合和解聚，细胞成不可逆性镰刀形 细胞，产生的两种主要作用，首先，镰刀化细胞 的机械变脆，血管内寿命缩短，引起慢性溶血性 贫血。其次，镰刀形红细胞不易变形，特别是在 微血管内，它们不正常在粘附于血管内皮细胞， 形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滞，局部 低氧，进一步镰刀化，血管完全阻塞，以及组织 栓塞。
7、人血红蛋白有哪些肽链组成？这些肽 链在一级结构上有何差别？
• 血红蛋白分子是由两对单体组成的 球形四聚体，主要由两条肽链和 两条肽链组成. 链长度为141个 氨基酸， 链则由146个氨基酸组 成。
8、如何界定异常血红蛋白与地中海贫血 ？
• 地中海贫血主要是遗 传性珠蛋白基因缺陷 导致珠蛋白链缺如或 合成不足所引起的溶 血性贫血或病理状态.
诊断：镰刀细胞 性贫血
1、血红蛋白的 -链和 -链的空间结构有何
特点？维持血红蛋白四级空间结构的力量包 括哪些化学键？
• 血红蛋白的两条α链和β链在生理条件下会 盘绕折叠成球形，把血红素分子包绕其中 。每条肽链的螺旋结构形成一个疏水性的 空间，可保护血红素分子不与水相接触， 二价铁不被氧化。二价铁位于血红素卟啉 环的中央，与卟啉中四个吡咯环上的氮原 子配位结合。
• 异常血红蛋白病是遗 传性血红蛋白基因突 变导致珠蛋白链氨基 酸组成异常引起.其珠 蛋白链并不缺乏,但氨 基酸构成变化可引起 珠蛋白的理化性质改 变而导致疾病.
参考文献
• 1.张涛.医学遗传学;北京大学医学出版社 • 2.柳家英.医学遗传学;北京大学医学出版社 • 3.曾溢涛.人类血红蛋白;科学出版社 • 4.左雯.医学遗传学;复旦大学出版社 • 5.张之南.协和血液病学;中国协和医科大学
镰刀细胞性贫血PBL
一位15岁的美籍非洲妇女到急诊室就诊， 主诉双侧大腿和臀部疼痛一天，并且不 断加重，服用布洛芬不能解除其疼痛症 状。患者否认最近有外伤和剧烈运动史。 但她最近感觉疲乏和小便时尿道经常有 烧灼感。患者既往有症状，有时需要住 院。检查发现，体温正常，没有急性疼 痛。其家族其他成员没有类似的表现。 患者结膜和口腔粘膜稍微苍白，双侧大 腿外观正常，但有非特异性的大腿前部 疼痛，其他体征正常，患者的白细胞计 数升高，为17,000/mm3。而其血红蛋白 含量降低，为71g/L。尿液分析显示有大 量的白细胞。
• 产生镰型细胞贫血症的原因： 单个碱基的突变 氨基酸的改变
蛋白质性质发生变化，直接产生性状变化 。
正常双凹圆盘状红细胞转变为镰刀形 红细胞 缺氧时表现贫血症。
mRNA
• 纯合子(SS)患者是由于形成异常的血红 蛋白HbS引起溶血、贫血或其它后果；而杂 合子(AS)是可以形成足够的血红蛋白 HbA足以满足身体需要，很少出现并发症。